[發明專利]戊乙奎醚光學異構體的有機酸鹽

有效

• 申請號: 200910119525.6
• 申請日: 2009-03-12
• 公開（公告）號: CN101830896A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 仲伯華;何新華;李美英;劉河
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所;云南綠野生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02;A61K31/439;A61P39/02;A61P11/00;A61P31/16;A61P43/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

1.式I化合物或其結晶型、溶劑合物、或前體藥物：

其中，

n選自1、2/3、1/2、或1/3；和

HX表示藥學可接受的有機酸。

2.權利要求1的式I化合物或其結晶型、溶劑合物、或前體藥物，其中所述的n選自1、或1/2。

3.權利要求1的式I化合物或其結晶型、溶劑合物、或前體藥物，其中所述的有機酸選自：

檸檬酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸，

甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、己酸、庚酸，

草酸、水楊酸、抗壞血酸、乳酸、己二酸，

葡萄糖酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、海藻酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸，和

煙酸、2-萘磺酸、棕櫚酸、果膠酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、谷氨酸。

4.權利要求3的式I化合物或其結晶型、溶劑合物、或前體藥物，其中所述的有機酸選自：檸檬酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸。

5.權利要求1的式I化合物或其結晶型、溶劑合物、或前體藥物，其選自：

1)式I₁所示的(3R，2′R)-戊乙奎醚富馬酸鹽：

2)式I₂所示的(3R，2′R)-戊乙奎醚半富馬酸鹽：

3)式I₃所示的(3R，2′R)-戊乙奎醚馬來酸鹽：

4)式I₄所示的(3R，2′R)-戊乙奎醚L-酒石酸鹽：

5)式I₅所示的(3R，2′R)-戊乙奎醚枸櫞酸鹽：

或其結晶型、溶劑合物、或前體藥物。

6.權利要求的1式I化合物或其結晶型、溶劑合物、或前體藥物，其為式I₁所示的(3R，2′R)-戊乙奎醚富馬酸鹽，其特征在于：

a)使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜，具有至少三個選自約為以下位置處的吸收峰：8.96、9.46、12.12、15.14、17.32、17.96、18.76、19.74、20.80、22.08、22.40、23.12、24.82和26.36；和/或

b)其DSC吸熱轉變點約為178.6℃。

7.權利要求的1式I化合物或其結晶型、溶劑合物、或前體藥物，其為式I₂所示的(3R，2′R)-戊乙奎醚半富馬酸鹽，其特征在于：使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜，具有至少三個選自約為以下位置處的吸收峰：8.92、9.40、12.12、15.10、17.30、17.88、19.68、20.72、20.86、22.44、24.66和29.92。

8.權利要求1至7任一項所述式I化合物或其結晶型、溶劑合物、或前體藥物的制備方法，其包括以下步驟：

i)使(R)-扁桃酸與特戊醛進行羥醛縮合反應；

ii)使步驟i)中形成的半縮醛分子中的羥基與羧基進行分子內的縮合，得到式II的內酯化合物

iii)使環戊酮與步驟ii)所得的式II內酯化合物進行Michael加成反應，所得產物經脫水、脫保護、氫化反應，得到式VI的羥基乙酸化合物

iv)使步驟iii)所得的式VI羥基乙酸化合物還原，得到式VII的雙羥基化合物然后與對甲苯磺氯反應，得到與對甲苯磺酸單酯化合物；

v)使步驟iv)所得的單酯化合物經分子內關環反應，得到式IX的(R)-1-苯基-1-環戊基-1，2-環氧乙烷

vi)使(R)-1-苯基-1-環戊基-1，2-環氧乙烷與3-(R)-奎寧環醇反應，得到光學異構體式X化合物和

vii)使式X化合物與有機酸HX在溶劑中反應成鹽，得到式I化合物

其中，n、XH的定義同權利要求1。

9.權利要求1至7任一項所述式I化合物或其結晶型、溶劑合物、或前體藥物在制備作為有機磷農藥中毒治療劑的藥物中的用途，在制備作為選擇性M受體拮抗劑的藥物中的用途，以及在制備作為治療和/或預防慢性阻塞性肺病的藥物、治療和/或預防感冒的藥物、和/或麻醉前給藥的藥物中的用途。

10.一種藥物組合物，其包含治療和/或預防有效量的一種或多種權利要求1至7任一項所述的式I化合物或其結晶型、溶劑合物、或前體藥物，和任選的藥學可接受的載體或賦形劑。