[發明專利]一種吡貝地爾的制備方法

有效

• 申請號: 200910117726.2
• 申請日: 2009-12-17
• 公開（公告）號: CN101735201A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 王紹杰;張廷劍;任全慶
• 申請（專利權）人: 寧夏康亞藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D239/42;C07D317/52
• 代理公司: 寧夏專利服務中心 64100
• 代理人: 徐淑芬

技術領域

本發明屬于生物制藥技術領域，特別是涉及一種吡貝地爾的制備方 法。

背景技術

吡貝地爾適用于帕金森病人，是一種多巴胺能激動劑，可刺激大腦黑 質紋狀體突觸后的D₂受體及中腦皮質，中腦邊緣葉通路的D₂和D₃受體，提 供有效的多巴胺效應。其結構如下：

目前，文獻報告的關于吡貝地爾的制備，主要有以下幾種方法：

路線1

路線2

路線3

路線4

路線5

參考文獻：路線1：CN1884280(2006)；路線2：1)J.Am.Chem.Soc. 131(5)，1766-1774，2009；2)Tetrahetron?letts.48(47)，8263-8265， 2007；路線3：Tetrahedron?Letts.47(15)，2549-2552，2006；路線4： 1)PL167397(1995)；2)Arch.Pharm.(weinheim)326(4)，241-242，1993； 路線5：US3299067(1967).

上述五種吡貝地爾的制備方法均存在不同缺陷，具體為：

路線1，以胡椒醛為起始原料，與無水哌嗪進行還原胺化，得到胡椒 基哌嗪，再用2-氯嘧啶對其進行N-烴化，得到吡貝地爾。其中，還原胺 化需要在2～60bar的氫氣壓下進行，對反應條件要求較高；N-烴化的反 應條件為，無水碳酸鉀催化下，在DMF或四氫呋喃中回流2h，兩種溶劑中 的反應收率分別40％和44％。

2-氯嘧啶與胡椒基哌嗪的N-烴化反應，另有文獻報道：1)以二甲苯 為溶劑，無水碳酸鉀催化下，130℃反應8～9h。(US3299067(1967)； GB1101425(1968))。2)以DMF為溶劑，方法同1)(J.Med.Chem.11， 1151-1155，1968；Acta.Polon.Pharm.，41(5)，525-528，1984)，這 兩種方法需要使用毒性較大或沸點較高的溶劑，給工業化生產帶來不便。

路線2，以1-(2-嘧啶基)哌嗪為起始原料，在[Ru(p-cymene)Cl₂]₂的催化下，用胡椒醇對其進行N-烴化反應，制得吡貝地爾。該法收率較高 (87％)，不足之處在于：釕試劑和胡椒醇價格較高，且釕試劑用量較大。

路線3，以2-氯嘧啶為起始原料，對1-叔丁氧羰基哌嗪進行N-烴化， 用離子交換樹脂以“吸附-解離”的方式脫保護后，得到1-(2-嘧啶基) 哌嗪；再以氰基硼氫化物為還原劑，與胡椒醛進行還原胺化反應，得到吡 貝地爾。該法操作煩瑣，中間體和終產品均使用離子交換色譜法純化，不 適合工業化生產。

路線4和路線5，均以2-氯嘧啶為起始原料，對哌嗪進行單烴化反應， 得到1-(2-嘧啶基)哌嗪，再分別用胡椒醛和胡椒基氯對其分別進行 Leuckart-Wallach反應和N-烴化反應，制得吡貝地爾。其中1-(2-嘧啶 基)哌嗪的合成均采用文獻：J.Org.Chem.18，1484-1488，1953.報 道的方法，即將2-氯嘧啶(1倍量)與無水哌嗪(2.66倍量)在95％的乙 醇中回流1.5h而得，收率較低(60％)。

尤其是路線5的合成方案，在實際生產中存在如下技術問題：1)1- (2-嘧啶基)哌嗪的制備，副產物較多，收率較低，而且在生產過程中， 有大量的雙烴化產物生成；2)沒有提供一種有效的胡椒基氯的合成方案； 3)反應溶劑二甲苯毒性較大，沸點較高，給工業生產帶來不便；4)收率 較低，總收率僅為32.4％(以2-氯嘧啶計)。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術的缺陷，提供一種原料易得，成 本低廉，反應條件溫和，收率較高的吡貝地爾的制備方法。

本發明采用如下技術方案制備吡貝地爾：

該技術方案包括如下步驟：

一、以胡椒環為起始原料，經Blanc反應制備式I所示的胡椒基氯：