[發明專利]普侖司特的制備方法

無效

• 申請號: 200910116918.1
• 申請日: 2009-05-31
• 公開（公告）號: CN101560208A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發明（設計）人: 唐言強;毛杰;孫學喜;馬建號
• 申請（專利權）人: 安徽阿幸食品有限公司
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;A61P11/06
• 代理公司: 安徽合肥華信知識產權代理有限公司
• 代理人: 余成俊

技術領域

本發明涉及有機化學合成，具體是一種普侖司特的制備方法。

背景技術

普侖司特是一種治療支氣管哮喘的藥物，主要具有以下作用：(1)白三烯(LT)受體拮抗作用。與LTC4、LTD4、LTE4受體選擇性結合而拮抗其作用。幾乎不影響花生烯酸酶，對乙酰膽堿、組織胺及5-羥色胺等無拮抗作用。(2)抑制氣管收縮作用。①可抑制由吸入LTC4、LTD4引起支氣管哮喘患者的氣管收縮。②可抑制支氣管哮喘患者由吸人抗原引起的速發型或遲發型哮喘反應。③抑制支氣管痙攣型哮喘患者的支氣管收縮。④可抑制致敏的豚鼠由抗原引起的支氣管收縮。⑤抑制豚鼠及人的離體氣管平滑肌由LTC4、LTD4引起的收縮。(3)抑制氣管的過敏性：①改善支氣管哮喘患者對乙酰甲膽堿的氣管過敏性。②可抑制豚鼠因吸人抗原引起的氣管乙酰膽堿或組織胺的反應亢進及由白三烯引起的氣管收縮反應亢進。(4)抑制氣管的血管通透性及粘膜水腫(抗炎作用)。①可抑制豚鼠由抗原引起氣管的血管通透性亢進。②靜脈注射本品可抑制豚鼠由抗原誘發的及由LTC4、LTD4引起的氣管粘膜水腫。(5)改善肺功能?？诜酒?，可改善1秒量及最大呼氣流量。目前普侖斯特生產廠家工藝多不公開。

發明內容

本發明的目的是提供一種普侖司特的制備方法。

本發明的技術方案如下：

普侖司特的制備方法，其特征在于：制備步驟如下：

(1)、4-〔2-羥基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯的合成：

在氮氣保護的條件下，將的3-硝基-2-羥基苯乙酮與草酸二乙酯加入到16～20％乙醇鈉乙醇溶液中，三者的質量比1∶(0.7～0.8)∶(10～12)，加熱回流反應8-15小時，反應結束后，加入到冰冷的稀鹽酸中，離心，得到黃色的晶體，水洗滌，烘干，得到4-〔2-羥基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯；熔點：99～101.3℃；

(2)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成：

在氮氣保護的條件下，將合成的4-〔2-羥基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯加入到甲醇與35～37％的濃鹽酸中，4-〔2-羥基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯與甲醇、濃鹽酸的質量比1∶(3～4)∶(0.3～0.4)；加熱回流2-3小時，反應結束，冷卻，離心，水洗，干燥得到黃色晶體為8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯；

(3)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺的合成：

將質量比為1∶7～8.5的合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯加入到無水乙醇中，用氨氣鼓泡，攪拌2-4小時，然后溫度升到70-80℃下除掉過量的氨氣，然后加入甲磺酸升溫到回流反應4-7小時，使反應液為中性，反應結束，濃縮，冷卻，過濾，用柱分析法提純，得到8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺；

(4)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈的合成：

在氮氣保護的條件下，加入合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺到二甲基甲酰胺與三氯氧磷的混合液中，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺與二甲基甲酰胺、三氯氧磷的質量比為1∶(6～7)∶(0.5～0.8)在室溫下反應4-7小時，反應結束后，將其滴加到冰水中，過濾，用水，乙醇洗滌濾餅，真空干燥，得到產品；

(5)、8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成：

在氮氣保護的條件下，將合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和二甲基甲酰胺、催化劑量的三氟乙酸加入疊氮鈉，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和二甲基甲酰胺、疊氮鈉的質量比1∶(7～8)∶(0.27～0.35)，在70～75℃下，反應2-3小時，將反應液在冷卻的條件下，滴加到酸溶液中，加入亞硝酸鈉，以除掉過量的疊氮鈉，攪拌，用乙醚萃取，乙醚萃取液濃縮，洗滌，得到8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；

(6)8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成：

將合成的8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮溶解在甲醇中，二者質量比1∶20～25，然后加入3-6％的鈀/炭催化劑，然后在室溫的條件下通過氫氣加壓攪拌反應18-36小時，完成反應后，加入3-8％碳酸氫鈉溶液，過濾，以除掉鈀/炭催化劑，濾液用乙酸酸化，過濾，得到固體用甲醇洗滌，干燥，得到白色固體產品為8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；