[發明專利]普侖司特的制備方法

無效

• 申請號: 200910116918.1
• 申請日: 2009-05-31
• 公開（公告）號: CN101560208A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發明（設計）人: 唐言強;毛杰;孫學喜;馬建號
• 申請（專利權）人: 安徽阿幸食品有限公司
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;A61P11/06
• 代理公司: 安徽合肥華信知識產權代理有限公司
• 代理人: 余成俊

1、普侖司特的制備方法，其特征在于：制備步驟如下：

(1)、4-〔2-羥基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯的合成：

在氮氣保護的條件下，將的3-硝基-2-羥基苯乙酮與草酸二乙酯加入到16～20％乙醇鈉乙醇溶液中，三者的質量比1∶(0.7～0.8)∶(10～12)，加熱回流反應8-15小時，反應結束后，加入到冰冷的稀鹽酸中，離心，得到黃色的晶體，水洗滌，烘干，得到4-〔2-羥基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯；熔點：99～101.3℃；

(2)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成：

在氮氣保護的條件下，將合成的4-〔2-羥基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯加入到甲醇與35～37％的濃鹽酸中，4-〔2-羥基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯與甲醇、濃鹽酸的質量比1∶(3～4)∶(0.3～0.4)；加熱回流2-3小時，反應結束，冷卻，離心，水洗，干燥得到黃色晶體為8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯；

(3)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺的合成：

將質量比為1∶7～8.5的合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯加入到無水乙醇中，用氨氣鼓泡，攪拌2-4小時，然后溫度升到70-80℃下除掉過量的氨氣，然后加入甲磺酸升溫到回流反應4-7小時，使反應液為中性，反應結束，濃縮，冷卻，過濾，用柱分析法提純，得到8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺；

(4)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈的合成：

在氮氣保護的條件下，加入合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺到二甲基甲酰胺與三氯氧磷的混合液中，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺與二甲基甲酰胺、三氯氧磷的質量比為1∶(6～7)∶(0.5～0.8)在室溫下反應4-7小時，反應結束后，將其滴加到冰水中，過濾，用水，乙醇洗滌濾餅，真空干燥，得到產品；

(5)、8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成：

在氮氣保護的條件下，將合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和二甲基甲酰胺、催化劑量的三氟乙酸加入疊氮鈉，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和二甲基甲酰胺、疊氮鈉的質量比1∶(7～8)∶(0.27～0.35)，在70～75℃下，反應2-3小時，將反應液在冷卻的條件下，滴加到酸溶液中，加入亞硝酸鈉，以除掉過量的疊氮鈉，攪拌，用乙醚萃取，乙醚萃取液濃縮，洗滌，得到8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；

(6)8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成：

將合成的8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮溶解在甲醇中，二者質量比1∶20～25，然后加入3-6％的鈀/炭催化劑，然后在室溫的條件下通過氫氣加壓攪拌反應18-36小時，完成反應后，加入3-8％碳酸氫鈉溶液，過濾，以除掉鈀/炭催化劑，濾液用乙酸酸化，過濾，得到固體用甲醇洗滌，干燥，得到白色固體產品為8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；

(7)普侖司特的制備

將4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸(7.89克)與草酰氯(3.12克)在室溫條件攪拌反應2-3小時，減壓除掉過量的草酰氯，反應物用二氯甲烷溶解，在氮氣的條件下，向冰冷的8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮(16.89克)的二氯甲烷與吡啶溶液中滴加4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸與草酰氯的反應液，滴完后在室溫下攪拌4-6小時，用乙酸乙酯(15克)稀釋，將稀釋液加入到稀鹽酸(30克0中，用水洗滌，干燥，減壓濃縮，殘留物用苯重結晶，得到淡茶色的產品為標題化合物，再用DMF與乙醇重結晶。