[發明專利]硫代膦酸酯核苷酸化合物

有效

• 申請號: 200910116015.3
• 申請日: 2009-01-07
• 公開（公告）號: CN101463045A
• 公開（公告）日: 2009-06-24
• 發明（設計）人: 徐奎;魏偉;劉經星
• 申請（專利權）人: 合肥恒星藥物研究所
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/12;A61P1/16;A61P31/18
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司
• 代理人: 吳啟運

一、技術領域

本發明涉及一種化合物及其用途，確切地說是一種硫代膦酸酯核苷酸化合物及其用途。

二、背景技術

病毒性肝炎和艾滋病等由病毒感染所致的疾病是威脅人類健康的重大疾病。艾滋病(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的免疫細胞死亡而產生的綜合癥，是一種高病死率的病毒感染性疾病。國際上抗病毒藥物的研究已經取得了重要進展，發現了一些臨床有效的抗病毒藥物，如干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替諾福韋酯等用于治療乙型肝炎，齊多夫定、司他夫定、奈韋拉平、茚地那韋、替諾福韋酯等用于治療艾滋病。其中替諾福韋和阿德福韋是非環核苷類抗病毒化合物，對逆轉錄病毒具有強抑制作用，且與臨床上使用的其它核苷類藥物沒有交叉耐藥性，同時替諾福韋是迄今為止抗病毒活性最強、腎毒性又較低的化合物。其二者的結構式如下：

替諾福韋酯

阿德福韋酯

阿德福韋酯和替諾福韋酯的抗病毒部分分別是PMEA和PMPA，進入細胞體內完全轉化為PMEA和PMPA而發揮作用。在生理pH情況下，分子中直接暴露的膦酸根限制了阿德福韋和替諾福韋對腸道的穿透力，使得它們在動物和人體中的生物利用度降低，限制了其對疾病的治療作用。臨床上作為阿德福韋和替諾福韋的前體藥物，阿德福韋酯和替諾福韋酯中膦酸鹽上的電荷得到了屏蔽，增加的目藥的脂溶性，提高了對腸道細胞膜的穿透力，其口服生物利用度也得到相應的增加。

但是，阿德福韋酯在人體內主要集中分別在腎、肝、和肺，臨床研究發現阿德福韋酯具有較大的腎毒性，文獻(Shaw?JP，etal.Pharmaceutical?Research?1997；14：1824～1829)報道阿德福韋酯在體內的水解產物特戊酸與輔酶A的結合不能通過氧化途徑代謝，易蓄積在細胞內產生毒性(Brass?EP.Pharmaceutical?Reviev，2002；54：589～598)，因此只能采用10mg/天的非優化的治療劑量，這在一定程度上限制了對疾病的治療效果。同時長期服用含特戊酸的前藥將造成血漿中肉堿水平低下(Abrahamson?K，etal.Biochem.Med.Metab.Biol，1994；52：18～21)。替諾福韋酯的腎臟毒性比阿德福韋酯小，但口服劑量需要150mg～300mg，生物利用度較低，狗口服給藥替諾福韋酯的生物利用度可以達到30％，但是人口服替諾福韋酯的生物利用度為25％，同時其生物利用度受食物影響。

阿德福韋酯和替諾福韋酯均是無環核苷的單膦酸酯化合物，他們進入生物體內均遭受到體內非蛋白酶核酶的可逆水解，又是造成二者生物利用度低的原因之一。

三、發明內容

本發明針對阿德福韋酯和替諾福韋酯的缺陷，旨在提供一種硫代膦酸酯核苷酸化合物，所要解決的技術問題是對阿德福韋酯和替諾福韋酯進行修飾，以提高抗病毒活性和對人的安全性。

申請人運用藥物化學中藥物設計關于生物電子等排原理和前藥原理的基礎知識對二者的結構進行改進并進行抗病毒活性篩選。經篩選得到由以下通式(I)表示的硫代膦酸酯核苷酸化合物：

式中，R₁選自氫原子或者C₁～C₄的烷基或者一個以上鹵素取代的C₁～C₄的烷基；R₂選自異丙基或異丙氧基或異丁基或異丁氧基或特丁基或環丁基或環戊基或1-甲基丙基或2-乙基丙基或苯基。

優選R₁為氫原子或甲基；R₂選自異丙基或異丙氧基或異丁基或環丁基或環戊基或1-甲基丙基或2-乙基丙基或苯基。

本發明的另一目的是提供實施本發明的最佳形式化合物：

I₁：(R)-9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤；

I₂：9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤；

I₃：(R)-9-(2-[雙-(異戊酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤；

I₄：9-(2-[雙-(異戊酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-乙基)-腺嘌呤；

I₅：(R)-9-(2-[雙-(環戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤；