[發(fā)明專利]苯磺酸左旋氨氯地平生產(chǎn)方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910114807.7
• 申請日: 2009-01-07
• 公開（公告）號: CN101481348A
• 公開（公告）日: 2009-07-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 穆正義;廖新華;顏鋒;劉孝樂
• 申請（專利權(quán)）人: 南昌弘益科技有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明以DMF為手性助劑用L-(+)-酒石酸拆分試劑拆分(±)-氨氯地平制備左旋氨氯地平，用苯磺酸和左旋氨氯地平堿直接成鹽、經(jīng)特殊過濾裝置精制過濾干燥生產(chǎn)苯磺酸左旋氨氯地平。

背景技術(shù)

輝瑞研究與發(fā)展公司的“由阿羅地平的非對映的酒石酸鹽分離其對映體”專利(CN1067055C、PCT/EP95/00847)公開了由阿羅地平混合物中分離其R-(+)-和S-(-)-異構(gòu)體的方法，其中包括在含有足夠分別使R-(+)-阿羅地平的L-酒石酸鹽的DMSO溶劑化物或者S-(-)-阿羅地平的D-酒石酸鹽的DMSO溶劑化物沉淀的二甲基亞砜(DMSO)的有機(jī)溶劑中，將異構(gòu)體混合物與L-或D-酒石酸反應(yīng)。

“氨氯地平對映體的拆分”(ZL?00102701.8)公開了一個可行的拆分消旋氨氯地平的兩個(R)-(+)-和(S)-(-)-對映體的方法，拆分用的手性試劑是酒石酸，拆分用的手性助劑是六氘代二甲基亞砜(DMSO-d₆)。

苯磺酸左旋氨氯地平在光照、高溫、高濕和空氣中均不穩(wěn)定，而現(xiàn)行廣泛使用的過濾器不能避光，沒有溫度調(diào)節(jié)和防止料液氧化系統(tǒng)，過濾效率低，不適應(yīng)在苯磺酸左旋氨氯地平生產(chǎn)過程中的精制過濾處理。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明以氮氮二甲基甲酰胺(DMF)為手性助劑用L-(+)-酒石酸拆分試劑拆分(±)-氨氯地平制備左旋氨氯地平，用苯磺酸和左旋氨氯地平堿直接成鹽、經(jīng)特殊過濾器精制過濾干燥生產(chǎn)苯磺酸左旋氨氯地平。技術(shù)方案如下：

化學(xué)反應(yīng)式參閱附圖1，以DMF為手性助劑用L-(+)-酒石酸拆分試劑拆分(±)-氨氯地平，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，過濾，干燥，制成左旋氨氯地平L-(+)-酒石酸鹽粗品(中間體I)，取中間體I加DMF加熱條件下反應(yīng)，冷卻，過濾，干燥，得中間體I精制品；取中間體I精制品，加氫氧化鈉溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗滌后用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，加入正己烷，攪拌，過濾，干燥，制成左旋氨氯地平(中間體I?I)；取中間體I?I，加乙醇和苯磺酸水溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，加水?dāng)嚢?，析出固體，用特殊過濾器過濾，濾餅用水洗滌，干燥，制成苯磺酸左旋氨氯地平。

特殊過濾器參閱附圖2，它是一種可以防止料液在過濾過程中被氧化、光照和高溫破壞的高效過濾裝置，可使在高溫、光照、空氣中不穩(wěn)定的料液得以快速、高效過濾，確保在過濾操作過程中料液和濾液質(zhì)量穩(wěn)定，它包括濾器頂蓋1、環(huán)槽濾板2和3、濾桶4及濾器底蓋5，進(jìn)料管6、惰性氣體進(jìn)氣管7、惰性氣體出氣管8、冷卻液出口9、冷卻液回流管10、測溫表11分別安裝在濾器頂蓋1上，濾器頂蓋1設(shè)保溫層12和夾層13，濾桶4呈圓柱形桶狀、位于濾器頂蓋1的下部、設(shè)有保溫層27、夾層28、外層金屬板15、中層金屬板16和內(nèi)層金屬板17，濾器底蓋5位于濾桶4的下部、設(shè)有出料管18和冷卻液進(jìn)口19、保溫層20和夾層21，濾器頂蓋1呈半球面狀、通過螺栓22和23安裝在濾桶4的上部，環(huán)槽濾板2呈圓盤狀安裝在濾器頂蓋1和濾桶4的上部之間，濾桶4的下部通過螺栓24和25與呈倒半球面狀的濾器底蓋5連接，進(jìn)料管6貫穿濾器頂蓋1密封安裝在濾器頂蓋1中央，在貫穿濾器頂蓋1內(nèi)球面的進(jìn)料管6的端口安裝料液噴頭14，在濾器頂蓋1外球面的進(jìn)料管6上安裝惰性氣體出氣管8，料液噴頭14與環(huán)槽濾板2和濾器頂蓋1的內(nèi)球頂面之間保持合適的距離，以進(jìn)料管6為中心冷卻液出口9和測溫表11安裝在濾器頂蓋1的一側(cè)、惰性氣體進(jìn)氣管7安裝在濾器頂蓋1的另一側(cè)，惰性氣體進(jìn)氣管7貫穿濾器頂蓋1、其貫穿濾器頂蓋1部分的端口與環(huán)槽濾板2和濾器頂蓋1內(nèi)球面之間保持一定距離，冷卻液回流管10位于冷卻液出口9的另一側(cè)、安裝在濾器頂蓋1及濾桶4的上部之間、與濾器頂蓋保溫層12、濾桶保溫層27、濾器底蓋保溫層20相通，濾器底蓋5通過螺栓24和25安裝在濾桶4的下部，環(huán)槽濾板3呈圓盤狀安裝在濾器底蓋5和濾桶4的下部之間，出料管18貫穿濾器底蓋5密封安裝在濾器底蓋5中央，貫穿濾器底蓋5的出料管18的端口與濾器底蓋5的內(nèi)球面平齊，冷卻液進(jìn)19位于冷卻液回流管10的同一側(cè)、安裝在濾器底蓋5上、與濾器底蓋保溫層20相連相通，冷卻液回流管26位于冷卻液進(jìn)口19的另一側(cè)、安裝在濾器底蓋5及濾桶4的下部之間、與濾器頂蓋保溫層12、濾桶保溫層27、濾器底蓋保溫層20相通，冷卻液回流管10和26分別用快裝接頭29、30和31、32裝卸。