[發明專利]基于重復水洗處理的分級膜分離精制藥用右旋糖酐的方法

無效

• 申請號: 200910114034.2
• 申請日: 2009-05-06
• 公開（公告）號: CN101544706A
• 公開（公告）日: 2009-09-30
• 發明（設計）人: 陳山;李凱;鄒青松;劉麗婭;陳瑋;王軍;韋艷君;李素霞
• 申請（專利權）人: 廣西大學
• 主分類號: C08B37/02
• 分類號: C08B37/02;A61K31/721
• 代理公司: 廣西南寧公平專利事務所有限責任公司
• 代理人: 翁建華

技術領域

本發明屬基于重復水洗處理的分級膜分離精制藥用右旋糖酐的方法。

背景技術

右旋糖酐是蔗糖經腸膜狀明串珠菌發酵、使葡萄糖脫水聚合而成的一種高分子葡萄糖聚合物，是典型的功能性微生物多糖，已成為臨床上廣泛應用的糖類藥物。我國于2000年將右旋糖酐收錄入國家藥典中，主要有右旋糖酐20(平均分子量約2萬)、右旋糖酐40(平均分子量約4萬)和右旋糖酐70(平均分子量約7萬)。由于右旋糖酐生產過程采用的是加酸水解及乙醇分級沉淀的傳統工藝，耗用大量的乙醇，產品的溶解性受到影響，且右旋糖酐產品分子量分布范圍過大的難題無法解決。從2000年開始，已有無需添加有機溶劑、可在常溫下操作的膜分離技術精制右旋糖酐的報道。

目前在右旋糖酐生產中應用的膜技術，主要有分級膜分離技術，即從大到小選用一定截留分子量(膜孔徑大小的表征)的濾膜對發酵液進行逐級過濾，再經脫色、脫鹽與干燥處理制得成品，由于發酵液含有蛋白質、酶制劑或菌體等多種大分子物質的干擾，膜效能受到明顯制約，且難以并行同時制備多個分子量分布范圍不同的右旋糖酐產品，因而需要選擇有效膜面積很大的大型膜裝置，導致投資大而難以產業化應用。

研究還發現，右旋糖酐分子在溶液中呈線狀展開，較大的右旋糖酐分子可以穿透截留分子量較小的濾膜，因而，簡單采用濾膜截留分子量范圍去標定產物分子量分布范圍存在較大誤差。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種可更好發揮濾膜的選擇效能、產品的分子量分布范圍更集中、可以實現系列右旋糖酐制劑的并行制備的基于重復水洗處理的分級膜分離精制藥用右旋糖酐的方法。

本發明以如下技術方案解決上述技術問題：

本發明的主要工藝步驟為：

(1)以右旋糖酐粗品為原料，配制右旋糖酐原料液；

(2)用去離子水或蒸餾水或經末級反滲透處理的透過液重復水洗截流液的分級膜；

(3)工藝用水經末級反滲透膜濾處理后回收及循環利用；

(4)濃縮與干燥各級截留液得藥用右旋糖酐產品。

右旋糖酐原料液的濃度是右旋糖酐與水的質量體積比為3％～10％，溶解水溫50℃～80℃；機械攪拌轉速為50r/min～200r/min，攪拌0.5h～2.0h；待原料液溫度降至40℃時用200目～400目網篩或過四層紗布過濾。

微濾膜過濾時每次進料量為設備內前三級膜分離系統的內部料液管路總體積的10～40倍，當截留液體積濃縮至原加料體積的5％～15％時，加入2～4倍體積的水洗滌截留液，繼續膜濾濃縮至加水前的體積，再加入2～4倍體積的水進行洗滌，重復2～4次后，排出截留液送減壓濃縮處理，所有透過液作為下一級膜分離的原料液；重新進料，連續生產；超濾膜分離或納濾膜分離的產物可以根據產品要求選擇不同截留分子量的濾膜，操作方式與微濾膜分離相同，水洗重復3～6次。

工藝用水經末級反滲透膜濾處理無需進行水洗，截留液送減壓濃縮處理，透過液回送貯水罐供回用。

各截留液在溫度45℃～70℃下進行減壓濃縮后再預凍至—20℃，進行真空干燥，獲得溶解性能較好、分子量分布范圍較集中且均一度較好的多個粉狀的右旋糖酐產品。

本發明利用分子量分布過大的右旋糖酐粗品，采用微濾、超濾和反滲透三種膜濾類型結合，重復水洗高濃度的截留液，明顯減輕濾膜的濃差極化現象，膜通量保持較為穩定，充分發揮濾膜的選擇效能，明顯延長濾膜需要清洗的周期，更有效地分散右旋糖酐分子，使產品的分子量分布范圍更集中、均一性更好，同時實現系列右旋糖酐制劑的并行制備，提高了生產效率，降低了生產成本，減少了廢液排放，可以實現連續化生產、封閉式運行。

附圖說明

圖1是本發明基于重復水洗處理的分級膜分離精制右旋糖酐的工藝流程方框圖。其中：Ji為第i級截留液；Ti為第i級透過液；Pi為第i級產品。

具體實施方式

本發明的方法主要是通過濾膜的選擇性截留，使大分子量的右旋糖酐停留在截留液中得以分離與濃縮，盡可能將小分子量的片斷洗脫至透過液用作為下一級膜分離的原料液；當截留液濃縮到一定程度進行重復水洗，即分次加入一定量的水對截留液再次稀釋，使小分子量右旋糖酐分子更充分地分散至溶液中，繼續進行膜濾處理，以降低截留液中小分子量右旋糖酐的含量，從而實現純化目的。反滲透處理的透過液基本上不含右旋糖酐分子，因而可以循環用作各級膜分離中截留液的洗滌用水，以減少生產用水及廢液排放。