[發明專利]酪氨酸激酶不可逆抑制劑、其藥物組合物及其用途

無效

• 申請號: 200910111213.0
• 申請日: 2009-03-05
• 公開（公告）號: CN101824029A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: 張承智;鄭立謀
• 申請（專利權）人: 廈門艾德生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D405/14;C07D401/14;C07D403/14;A61K31/517;A61K31/5377;A61P43/00;A61P35/00
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭

技術領域

本發明涉及新的化合物、其藥物組合物及其用途，特別地涉及酪氨酸激酶不可逆抑制劑、其藥物組合物及其在制備治療或預防細胞增殖紊亂藥物中的應用。

背景技術

癌癥是一種源于組織非正常生長的疾病，一些癌癥有入侵局部組織和轉移至遠處器官的傾向。這種疾病可以在許多不同的器官、組織和細胞類型中發展。因此，癌癥這個詞就是指這類成千上萬種疾病的總和。

2002年，世界上有440多萬人被診斷為乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌，并且250多萬人死于這些疾病，僅僅在美國，就有125多萬新增病例。這些新增病例主要包括結腸癌(～100,000例)，肺癌(～170,000例)，乳腺癌(～210,000例)和前列腺癌(～230,000例)。未來10年后，癌癥的發生和流行將增加15％，即平均增長率為1.4％(美國癌癥協會，癌癥事實和數據，2005)。

根據治療目的的不同，可以將癌癥的治療分為兩大類：治愈和姑息治療。主要的治愈性治療方法是外科手術和放療，最普遍的治療方法是將外科手術和放、化療聯合使用，這些方法只有在癌癥早期被發現時才有效，一旦疾病發展到晚期或者開始轉移，這些治療方法就難以取得很好的效果，治療的目的就變成旨在緩解癥狀和獲得好的生存質量，即姑息治療上。

在癌癥治療中，細胞毒性藥物用于治愈性治療或者緩解癥狀延長生命。細胞毒性藥物可以作為輔助療法與放療或/和外科手術結合(先用化療縮小腫瘤，以使局部治療方法如手術和放療更有效)，或者作為輔助化療(與手術和/或局部治療聯合使用或者之后使用)。不同藥物組合使用通常比單獨用藥更有效：它們能提高對一些腫瘤的反應率，減弱藥物抗性的發展和/或延長生存期。正是由于這些原因，細胞毒性藥物的聯合使用在許多癌癥的治療中普遍應用。

目前應用的細胞毒性藥物利用不同的機制來阻斷細胞生長和誘導細胞凋亡，根據作用機制不同可將它們分為以下幾類：干擾微管的聚合和解聚的微管調節劑(如docetaxel，paclitaxel，vinblastine，vinorelbine)、抗代謝物，包括核苷類似物和其他關鍵細胞代謝途徑的阻斷劑(如capecitabine，gemcitabine，methotrexate)、干擾DNA聚合酶和拓撲異構酶Ⅱ的蒽環類DNA嵌入劑(如doxorubicin，epirubicin)以及非蒽環類的拓撲異構酶Ⅱ和I的活性抑制劑(如topotecan，irinotecan，and?etoposide)。雖然不同細胞毒性藥物的作用機制不同，但它們都能引起腫瘤暫時的縮小。

細胞毒性藥物繼續扮演腫瘤學家對抗癌癥的武器中一個重要的角色。目前絕大多數處于臨床Ⅱ期和Ⅲ期試驗的藥物都集中在已知的作用機制上(微管蛋白結合試劑、抗代謝、DNA合成)以及集中在對已知藥物類別的改良上(如taxanes?or?the?camptothecins)。目前，也出現少數基于新的作用機制的藥物。這些細胞毒性藥物的作用機制包括：對參與DNA修飾的蛋白的抑制(如histone?deacetylase(HDAC))、對參與微管運動的蛋白和細胞增殖周期的抑制(如kinesins，aurora?kinase)以及新的凋亡通路誘導子(如bc1-2inhibitors)。

雖然細胞毒性藥物仍然是晚期實體瘤病人的一線治療藥物，但是它們有限的效能和狹窄的治療指數會導致明顯的副作用。此外，癌癥的基礎研究激發人們對毒性更小的治療的研究，這種研究是基于腫瘤增殖的特殊機制，從而產生了一類被稱為細胞抑制的劑新的藥物，這類藥物直接作用于腫瘤細胞，對正常細胞毒副作用小，能夠改善腫瘤患者生存質量。這些藥物的發展得益于對與癌癥增殖有關的特殊遺傳改變的確定，以及對癌癥中被激活的蛋白質的理解，這類蛋白質有酪氨酸激酶和絲/蘇氨酸激酶等等。

除了對腫瘤靶細胞的直接抑制，細胞抑制劑正被發展成阻斷腫瘤血管生成過程的藥物。腫瘤血管生成的過程能提供腫瘤現有的以及新的血管以支持其持續的營養，因此幫助促進腫瘤的生長。關鍵的酪氨酸激酶受體，包括VEGFR2、FGFR1和Tie2已經證明能調節血管生成，并且成為高度誘人的藥物靶點。