[發(fā)明專利]載藥聚乳酸微泡超聲造影劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910111163.6
• 申請日: 2009-02-27
• 公開（公告）號: CN101502660A
• 公開（公告）日: 2009-08-12
• 發(fā)明（設計）人: 張其清;朱佩娟;周春曉;盤捷;侯振清
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K31/4745;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所
• 代理人: 陳永秀;馬應森

技術領域

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物新制劑，特別是涉及一種利用超聲波進行定位和靶向藥物運釋的載藥(10-羥基喜樹堿，簡稱HCPT)聚乳酸微泡超聲造影劑及其制備方法。

背景技術

癌癥是威脅人類健康的重大疾病之一，惡性腫瘤的治療在很大程度上仍以化療為主。羥基喜樹堿(10-HCTP)是一種廣譜的抗腫瘤藥物，但此藥毒副反應較大，主要表現(xiàn)為骨髓抑制，白細胞減少，胃腸道反應、泌尿道刺激等。同時，10-HCPT不溶于水，臨床所用水溶性制劑系其鈉鹽制劑，破壞了其抗拓撲異構酶I活性結構α-羥基內酯環(huán)，降低了抗腫瘤活性。病灶靶位給藥可以根據(jù)腫瘤的類型和患病部位的不同進行靶位給藥，并起到防止損傷正常組織和產生藥物的耐藥性的作用。超聲定位靶向載藥微泡超聲造影劑是一種利用超聲波進行定位和釋藥的靶向藥物運釋系統(tǒng)。超聲定位靶向載藥微泡超聲造影劑開創(chuàng)了一個全新的研究領域，通過超聲診斷儀可以直觀地觀察到微泡運行到靶部位的情況，利用一級被動靶向機制和超聲空化效應使微泡在靶部位破裂、釋藥，達到靶向給藥的目的。超聲定位靶向載藥微泡超聲造影劑可用于血栓的診斷和治療、腫瘤血管栓塞和化療、基因治療等領域，有著廣闊的應用前景和巨大的經(jīng)濟效益。

目前，普通的微泡超聲造影劑制備大多采用復乳溶劑蒸發(fā)法，將成膜材料(蛋白質、脂質等)與包裹氣體(空氣、氟碳氣體等)采用混合聲振、機械攪拌、均質乳化等，很難實現(xiàn)在微泡制備的過程中將藥物包裹入微氣泡內，易造成所制備的微泡藥物載體粒徑大小及分布難以控制，微泡所攜帶的藥物量有限，重復性差等，給基礎和臨床應用研究均造成很大影響，限制了應用。

冉海濤等(冉海濤，任紅，王志剛等.一種新型高分子聚合材料微泡超聲造影劑的制備與體外顯影實驗.[J].中華超聲影像學雜志.2005，10：774-776)報道了一種新型高分子聚合材料微泡超聲造影劑的制備與體外顯影實驗。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種具有顯著抗腫瘤效果的載藥聚乳酸微泡超聲造影劑及其制備方法。

本發(fā)明的技術方案是采用超聲乳化法結合SPG膜乳化法和冷凍干燥技術，以聚乳酸作為膜材料，內包裹羥基喜樹堿和全氟丙烷。

本發(fā)明所述的載藥聚乳酸微泡超聲造影劑包括外膜材料、主藥和充載氣體，外膜材料為聚乳酸，主藥為10-羥基喜樹堿(HCPT)，充載氣體為全氟丙烷(C₃F₈)。

所述10-羥基喜樹堿按質量/體積比的濃度最好為3～5mg/mL；所述聚乳酸按質量/體積比的濃度最好為0.025～0.030g/mL。所述聚乳酸最好為消旋聚乳酸(PDLLA)。

本發(fā)明所述的載藥聚乳酸微泡超聲造影劑的制備方法，包括以下步驟：

1)將HCPT原料藥溶于NaOH溶液中，制備成HCPT濃度為3～5mg/mL的內水相；

2)用二氯甲烷溶解PDLLA粉末，按質量百分比，加入體系總量1.0％～2.0％的乳化劑，混合均勻，制成PDLLA濃度為0.025g～0.030g/mL的外油相；

3)按內水相：外油相體積比為1∶(8～10)，將內水相加入到外油相中，超聲作用下，制備成W/O初乳液；

4)將聚乙烯醇(PVA)溶解于蒸餾水中，制成PVA濃度為1.0％～4.0％的外水相；

5)將初乳液轉入SPG微膜乳化器壓力艙中，選擇1.1μm～2μmSPG膜，調節(jié)氮氣壓力為40～45kpa，按初乳：外水相體積比為1∶(8～10)，將初乳液過SPG膜進入外水相中得穩(wěn)定的W/O/W復乳；

6)磁力攪拌，使油相完全揮發(fā)，PDLLA固化成包膜，離心收集微泡沉淀，洗滌，冷凍干燥，獲得白色粉末狀載藥微泡樣品；

7)用C₃F₈對載藥微泡樣品充氣，反復3～5次，得載藥聚乳酸微泡超聲造影劑。

在步驟1)中，NaOH溶液的pH值最好為9.0。在步驟2)中，所述乳化劑最好為司盤-80或司盤-60。在步驟3)中，所述超聲最好為(80～100)W·10S·(8～10)次。