[發明專利]一種腦靶向抗癌藥物及其制備方法

無效

• 申請號: 200910104725.4
• 申請日: 2009-08-28
• 公開（公告）號: CN101647791A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發明（設計）人: 羅維早;覃瑤;陽勇;李鈺婷;王海軍
• 申請（專利權）人: 重慶市中藥研究院
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61P35/00;C07C403/16
• 代理公司: 重慶市恒信知識產權代理有限公司
• 代理人: 侯懋琪

技術領域

本發明是一種腦靶藥物及其制備方法，更具體的說涉及一種腦靶向抗癌藥物及其制備方法。

技術背景

隨著醫學的進步，普通傳染病逐漸被控制，惡性腫瘤成為常見且嚴重威脅人類生命和生活質量的主要疾病之一，其死亡人數僅次于心血管病，嚴重威脅著人們的生命，各國都投入大量人力和物力進行研究。我國的腫瘤研究也受到政府的重視，控制癌癥已成為我國衛生戰略重點之一。

目前，對于腫瘤的治療主要有手術治療、化學藥物治療、放射治療等方法，其中化學治療在腫瘤治療上的地位不可動搖。但是，抗腫瘤藥物對正常細胞和腫瘤細胞的選擇性差異及腫瘤細胞耐藥性問題是目前臨床腫瘤治療的兩大難題。傳統的腫瘤藥物在臨床上已被廣泛運用，但這些藥物作用大多是非選擇性的，在殺傷癌細胞的同時，或多或少地對機體正常細胞，特別對增殖旺盛的細胞有殺傷作用。同時，由于給藥后自由地分布于體內，而不是定向分布于藥理學的受體，通常只有小部分藥物到達靶器官靶組織靶細胞。要提高靶區藥物濃度，提高藥物療效就必須提高給藥劑量，這同時又增大了藥物的毒副作用，對主要器官也有較大損傷，毒副作用大，病人順應性差。因此，開發出更有效而毒性較低的抗癌藥物，特別是治療生長緩慢的實體瘤、肺癌和腦癌的藥物，仍然是一個迫切需要解決的問題。

龍腦/異龍腦是常用中藥，其味辛，性苦、涼，歸心肺經。能“通諸竅，散憂火”，“芳香走竄，引藥上行”，“獨行則勢弱，佐使則有功”，故在醫治神魂、驚厥諸證的開竅方中常可見到。現代研究表明，龍腦是一小分子脂溶性單萜類物質，口服后胃腸道能迅速吸收，并很快透過血腦屏障。服用5分鐘后即可在腦組織中測到，且在腦組織中的蓄積時間較腦外組織長，蓄積量也相當高，并且已證實龍腦能夠增加伊文氏藍、泛影葡胺、慶大霉素等藥物透過血腦屏障在腦內的濃度。故借助龍腦及異龍腦對抗癌藥物維甲酸進行結構修飾，所得新化合物有較好的趨腦性。

發明內容

本發明的目的在于提供一種腦靶向抗癌藥物以及其制備方法。

本發明的目的通過如下技術方案來實現：一種腦靶向抗癌藥物為維甲酸和龍腦或異龍腦的酯化產物，其結構式如下：

其中，R1為龍腦或異龍腦的羥基官能團。

合成腦靶向抗癌藥物其具體步驟在于：

A.將維甲酸和草酰氯發生酰氯化反應，得到維甲酰氯；

B.龍腦或異龍腦分別與維甲酰氯反應得到維甲酸龍腦脂和維甲酸異龍腦脂；

C.通過硅膠柱層析方法得到維甲酸龍腦脂和維甲酸異龍腦脂的單體。

龍腦以及異龍腦包括其光學異構體分別如下：

步驟A所述的酰氯化反應在避光條件下進行，反應溫度為-5～60℃，反應結束后采用30～70℃減壓蒸餾以除去過量草酰氯。

步驟B所述的龍腦或異龍腦分別與維甲酰氯反應避光條件下進行，反應溫度為0-90℃，反應結束后采用30～70℃減壓蒸餾以除去反應溶劑。

步驟C所述的硅膠柱層析的流動相為，石油醚、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮中的一種或多種的混合溶劑。

步驟A和步驟B所述的反應溶劑為苯、二乙胺、三乙胺、吡啶、二甲基亞砜、三氯甲烷中的一種或幾種的混合物。

有益技術效果：龍腦和異龍腦能提高血腦屏障的通透性，促進藥物透過血腦屏障，是其辛香走竄，引藥上行，開竅醒神的藥理學基礎之一，龍腦和異龍腦的化合物能夠有效的透過血腦屏障，使藥物到達腦靶器官靶組織靶細胞，通過結構修飾形成的藥物的靶向作用(Drugtargeting)可使藥物按預定目標達到某器官或組織，增加藥物在靶位的利用度，同時減小在其它部位，尤其是易顯現毒性的部位的作用，因而，藥物靶向是一個重要的研究領域。這類新藥可以克服抗腫瘤藥毒性大的弱點，提高藥物的安全性，有效性，可靠性和患者順應性，為癌癥的治療開辟一條新路。

具體實施方式

實施例1維甲酰氯的合成

取維甲酸30.0g(100mmol)，加無水苯300ml和草酰氯10ml(100mmol)，于30-40℃避光攪拌回流2小時，然后30～70℃減壓蒸餾以除去過量草酰氯，得紅棕油狀維甲酰氯。

實施例2維甲酸龍腦脂的合成及純化

稱取龍腦1.54g(10μmol)，以無水苯30mL溶解，避光條件下將用無水苯溶解的維甲酰氯緩慢滴加入到上述體系中，室溫(30℃)攪拌3h。

采用柱層析(硅膠)，以石油醚為流動相。分離得到3個化合物，分別為：右旋維甲酸龍腦脂，共1.01g，收率11.1％，純度94.0％；左旋旋維甲酸龍腦，共1.11g，收率12.3％，純度97.5％。