[發明專利]△24(28)-膽甾類化合物的合成方法

無效

• 申請號: 200910103385.3
• 申請日: 2009-03-16
• 公開（公告）號: CN101497641A
• 公開（公告）日: 2009-08-05
• 發明（設計）人: 周向東;張琪;岳娟娟;徐長榮
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三軍醫大學
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;C07J17/00;C07J21/00;C07J75/00;A61P35/00;A61P31/12;A61P31/04;A61P31/06;A61P3/06
• 代理公司: 重慶志合專利事務所
• 代理人: 胡榮琿

技術領域

本發明涉及膽甾類化合物及其合成方法，尤其涉及一種從膽烷酸甲酯化合物高效、原子經濟構建Δ²⁴⁽²⁸⁾-膽甾側鏈的方法。

背景技術

海洋天然甾醇是蘊藏在海洋生物如：海藻、海綿、珊瑚等中的甾醇化合物。近年來，從海洋生物中分離提取到大量甾醇類化合物，其中，Δ²⁴⁽²⁸⁾-膽甾類化合物具有廣泛的生物活性，如：抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗結核降血脂等作用(Duh?C，et?al.J.Nad.Prod.，1998，61，1022；M?L?Lerch，et?al.Tetrahedron，2001，57，4091；方振生等.熱帶海洋，1989，8(3)，68；Wei?Xiaomei，et?al.Tetrahedron?Lett，2007，1)，為新藥開發提高了巨大的資源寶庫。但由于海洋生物中含量甚微，不可能通過提取大量獲得，因此，建立Δ²⁴⁽²⁸⁾-膽甾類化合物的化學合成方法有十分重要的意義。

歷史上，Δ²⁴⁽²⁸⁾-膽甾類化合物(24-亞甲基膽甾類化合物)的合成文獻上僅見幾例。以Δ⁵-3β-乙酰基-膽烷酸酰氯為原料，與二異丙基鎘試劑親核加成以46％的收率得關鍵中間體24-酮膽甾烷，再與溴代甲基三苯基磷反應得Δ²⁴⁽²⁸⁾-膽甾烷，最后脫去乙酰基以32％的總收率合成24-亞甲基膽固醇，收率低，二異丙基鎘不僅毒性大還污染環境(Idler，et?al.Marine?Sterols.III.TheSynthesis?of?24-Methylenecholesterol?and?25-Dehydro-cholesterol.J.Am.Chem.Soc.1956，79，1988-1991.)。以3β-羥基TBS保護的鏈甾醇為原料，BH₃、堿性過氧化氫對Δ²⁴⁽²⁵⁾-烯加成得24ζ-羥基化合物，經PCC氧化得24-酮化合物，再與溴代甲基三苯基膦進行Wittig反應得Δ²⁴⁽²⁸⁾-化合物，脫去TBS保護基得24-亞甲基膽固醇，整條路線從叔丁基二甲基硅烷鏈甾醇出發，共經四步反應，以37％的總收率合成24-亞甲基膽固醇，收率低，作為原料的鏈甾醇不易獲得(Kozue?Nasu，et?al.Stereochemical?fate?of?C-26?and?C-27?duringthe?conversion?of?isofucosterol?to?sitosterol?and?of24-methylenechol?esterol?to?campesterol?and?dihydrobrassicasterol?inOryza?sativa?cell?cultures.Phytochemistry.2000，54，381-385)。以大豆固醇為原料，先用THP保護3β-羥基，再經臭氧反應降解大豆固醇側鏈得22-醛化合物，再用Wittig試劑延長延伸側鏈得24-酮化合物，與碘代甲基三苯基膦反應得24-亞甲基膽固醇。從大豆固醇出發，共經7步反應，以24％的總收率合成24-亞甲基膽固醇(Zeng?Longmei，et?al.Steroids，2002，67，1015；Lu?Weigang，et?al.Steroids，2004，69，445)，沒有完整利用大豆固醇側鏈，極不符合原子經濟性。以我國并不豐富且昂貴的甾體化合物—大豆固醇為原料，先經臭氧化降解其側鏈得24-酮，再延伸碳鏈構建Δ²⁴⁽²⁸⁾-側鏈(ZengLongmei，et?al.Steroids，2001，66，33；陸偉剛，等.應用化學，2002，19(5)，471；崔建國，等.廣西科學，2003，10(1)，36；Lu?Weigang，et?al.Steroids，2004，69，803；陸偉剛，等.高等學校化學學報，2004，25(9)，1648)。合成路線長、反應條件苛刻(反應溫度為-70℃左右)，原料不易獲得、總收率低，且沒有完整利用大豆固醇的側鏈，極不符合“原子經濟性”現代合成理念。

發明內容

本發明的目的在于提供Δ²⁴⁽²⁸⁾-膽甾類化合物及其合成方法，該合成方法是以膽烷酸甲酯化合物為原料，高效簡潔、原子經濟的合成Δ²⁴⁽²⁸⁾-膽甾類化合物。

本發明所述的式(III)的Δ²⁴⁽²⁸⁾-膽甾類化合物，

式(III)