[發明專利]高純度Ⅱ型(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法

有效

• 申請號: 200910102216.8
• 申請日: 2009-09-03
• 公開（公告）號: CN101643476A
• 公開（公告）日: 2010-02-10
• 發明（設計）人: 趙勝賢;夏炯;趙立強;張艷艷;鄭國榮;董金;盧桂娟
• 申請（專利權）人: 埃斯特維華義制藥有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司
• 代理人: 吳巧玲

(一)技術領域：本發明屬于化工制藥技術領域，涉及一種II型(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法。更具體地講，涉及將I型(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽精制轉晶成高純度II型(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽的工藝方法。

(二)背景技術：氯吡格雷的化學名稱為(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-乙酸甲酯，其結構式如下：

為區別于其對映異構體，氯吡格雷常寫成(+)-(S)-氯吡格雷，同樣(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽常簡寫成氯吡格雷硫酸氫鹽。

氯吡格雷是由法國賽諾非制藥公司(Sanofi)研制的一種抗血小板凝結劑藥物，最初是以氯吡格雷硫酸氫鹽形式推出，商品名為“波立維”(Plavix)。氯吡格雷臨床療效優于阿司匹林，目前已廣泛應用于治療和預防心肌梗塞、心腦血管疾病，是世界上最暢銷的藥物之一。

氯吡格雷原始的化合物專利是歐洲專利EP281459，此專利雖未明確指出氯吡格雷硫酸氫鹽的晶型，但按所述工藝合成得到的是I型晶型。經研究發現，氯吡格雷硫酸氫鹽存在多晶型現象，目前已發現有無定形、I型、II型、III型、IV型、V型及VI型多種形態。商業化使用的氯吡格雷硫酸氫鹽主要是I型和II型，其中II型較I型有熱力學穩定，不易降解的優點。

法國賽諾非制藥公司于1998年開始申請II型晶型專利，其國際公開號是WO?99/65915。其工藝方法是：將氯吡格雷游離堿溶于丙酮中，加入濃硫酸，析出I型氯吡格雷硫酸氫鹽，含水丙酮母液經過3-6個月的鹽析，得到II型氯吡格雷硫酸氫鹽；或將氯吡格雷游離堿溶于丙酮中，加入濃硫酸，并加入II型氯吡格雷硫酸氫鹽晶種，析出II型氯吡格雷硫酸氫鹽。

根據中國專利申請CN1923835報道，通過將不良溶劑(又稱反溶劑或抗溶劑，是指特定化合物在該溶劑中的溶解度較小)醚類如乙醚加入氯吡格雷硫酸氫鹽的乙腈溶液，可析出II型氯吡格雷硫酸氫鹽，相反，將不良溶劑醚類如乙醚加入氯吡格雷硫酸氫鹽的甲醇溶液，析出I型氯吡格雷硫酸氫鹽或者無定形；另一方面，該專利也描述了氯吡格雷游離堿在甲基乙基酮、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷溶劑中成鹽，制備II型氯吡格雷硫酸氫鹽的方法。

根據國際專利申請WO2004/081016報道，通過將無定形氯吡格雷硫酸氫鹽加入乙酸乙酯攪拌30-45分鐘，蒸干乙酸乙酯，得到油狀殘留，再加入乙酸乙酯攪拌，過濾得到II型氯吡格雷硫酸氫鹽，或將無定形氯吡格雷硫酸氫鹽在丙酮中攪拌16小時，過濾，丙酮洗滌，干燥得到將II型氯吡格雷硫酸氫鹽。

根據國際專利申請WO2005/063708報道，通過將無定形氯吡格雷硫酸氫鹽于25-30℃溶于甲基叔丁基醚，攪拌24小時，過濾，甲基叔丁基醚洗滌，于30-35℃干燥得到將II型氯吡格雷硫酸氫鹽。

國際專利申請WO2004/081016描述了氯吡格雷游離堿在乙酸乙酯、異丙醇、四氫呋喃溶劑中成鹽，制備II型氯吡格雷硫酸氫鹽的方法。

根據中國專利申請CN1812993報道，氯吡格雷游離堿在丙酮(或丙酮與乙酸乙酯、二氯甲烷、甲乙酮的混合溶劑)、二氯甲烷中成鹽，加入I型氯吡格雷硫酸氫鹽做晶種，制備得到II型氯吡格雷硫酸氫鹽。

中國專利CN100503615提到氯吡格雷游離堿在丙酮、丁酮、異丙醇、丁醇等極性較大的溶劑中得到II型晶型，而在乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等極性較小的溶劑中得到II型晶型。同一發明人在《精細化工》2006，23，1221-1226中通過將I型氯吡格雷硫酸氫鹽加入丙酮中，以少量II型氯吡格雷硫酸氫鹽為晶種，25-30℃攪拌、過濾、烘干轉晶成II型晶型。

根據國際專利申請WO2008/072836報道，影響氯吡格雷鹽穩定性的主要因素是濕度，此藥物容易受到外部環境的影響水解或消旋而產生相應的雜質，其中水解產生的雜質結構式如下：

而消旋產生的雜質結構式如下：

作為藥品，美國藥典(USP)對氯吡格雷硫酸氫鹽中雜質的含量有嚴格的控制，其中雜質C的含量不得超過1.0％。雜質C即氯吡格雷硫酸氫鹽的對映異構體(-)-(R)-氯吡格雷硫酸氫鹽，其結構式如下：

(三)發明內容：本發明的任務是用低級醇、不良溶劑制備晶型純度高的II型(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，本發明制備方法工藝條件溫和，重復性好，易于工業化大生產，使用本發明方法制備的II型(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽純度高，穩定性好。