[發明專利]一種富馬酸喹硫平的制備工藝

無效

• 申請號: 200910101785.0
• 申請日: 2009-08-17
• 公開（公告）號: CN101619047A
• 公開（公告）日: 2010-01-06
• 發明（設計）人: 鄧莉平;陶偉鋒;呂建國;樊友斌;顏平秋;謝立龍
• 申請（專利權）人: 浙江蘇泊爾制藥有限公司
• 主分類號: C07D281/16
• 分類號: C07D281/16
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所
• 代理人: 張建青

技術領域

本發明涉及化學制藥領域，確切地說是一種富馬酸喹硫平的制備工藝。

背景技術

富馬酸喹硫平是新一代非典型性精神病藥，由英國Zeneca公司于1997年11月首次在英國上市，臨床作為精神分裂癥的一線藥物。富馬酸喹硫平的化學名為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓半富馬酸鹽，由喹硫平與富馬酸成鹽制得，其化學結構式如下：

富馬酸喹硫平的制備方法，文獻報道由多條合成路線可以制備：

1、歐洲專利EP282236報道，以2-氨基二苯硫醚和氯甲酸苯酯為起始原料，經兩步反應得到中間體二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-(10H)酮，再與氧氯化磷氯化后與哌嗪縮合得到中間體11-哌嗪基-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓，最后與2-氯乙氧基乙醇縮合，與富馬酸成鹽得到富馬酸喹硫平。該路線總收率為49.1％，由于制備中大量使用了氧氯化磷(使用量為二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-(10H)酮的14.8摩爾倍數)，產生大量的含磷廢水，給環境治理造成極大壓力；另外，由于步驟較長，收率也比較低。

EP282236的合成路線

2、歐洲專利EP240228報道的路線與EP282236路線不同的是，氯化反應的中間產物11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓直接與側鏈1-(2-羥乙氧基)乙基哌嗪縮合得到喹硫平，總收率64.8％。雖然收率有所提高，但路線中氯化反應一步同樣需大量使用氧氯化磷，同時，氯化產物需要以固體形式分離出，這對極不穩定的氯化產物造成很大的質量隱患；另外，路線中使用了極度易燃易爆的低沸點溶劑乙醚和二氯甲烷，生產上安全隱患較大。

EP240228的合成路線

3、專利WO2005014590報道的路線是以氯化產物11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓與1-(2-羥基)乙基哌嗪縮合，得到11-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓，再與羥基受保護的氯乙醇化合物縮合并在酸性條件下脫去保護基團得到喹硫平，總收率以11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓起始計算為55％。該路線因需要脫去保護基而步驟增加，降低了總收率，路線中依然采用傳統氯化試劑，氯化產物同樣需要分離再進入下步反應，這對極不穩定的氯化產物造成很大的質量隱患；路線中多次用到甲苯和甲醇、丁酮和甲醇等混合溶劑，增加了制造成本和環境治理成本。

WO2005014590的合成路線

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種選用固體三光氣作為氯化試劑的富馬酸喹硫平的制備工藝，以減少環境污染，簡化操作，縮短生產周期，降低生產成本，穩定產品質量。

為此，本發明采用的技術方案如下：一種富馬酸喹硫平的制備工藝，以目前工業化已成熟的市售工業品二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-(10H)酮為起始原料，包括以下步驟：

①固體三光氣與原料二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-(10H)酮在堿性物質和有機溶劑中反應，制得含氯化物的有機溶劑。

本發明選用以固體三光氣作為氯化試劑制備富馬酸喹硫平，替代了已有文獻方法中常用的三氯氧磷、五氯化磷、氯化亞砜等傳統氯化試劑，避開了這些試劑的強腐蝕性、強刺激性、投料操作不便、給環境造成嚴重污染等一系列問題。在三光氣與二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-(10H)酮的反應中，不需要高溫回流，反應時間短，操作簡便，三光氣發生氯化反應后生成副產物二氧化碳，可直接排放，安全可靠，經濟環保，因此，采用三光氣作為氯化試劑生產富馬酸喹硫平，是一種非常有前途的合成路線。

②氯化物存在于有機溶劑中無需分離，直接與1-(2-羥乙氧基)乙基哌嗪在縛酸劑存在下縮合得到喹硫平自由堿。

本發明的第二步反應是以第一步含氯化產物的有機溶劑經水洗干燥等簡單處理后即投入反應，無需分離提純出氯化產物，對于極不穩定的氯化產物縮短了中間環節，極大地提高了氯化產物的質量和利用率，使本發明的收率明顯高于文獻報道。

③喹硫平自由堿再與富馬酸成鹽得到目標產物富馬酸喹硫平。

所述的氯化反應中，三光氣∶二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-(10H)酮的摩爾比為(0.335～0.5)∶1，反應溫度為-5～40℃，反應時間為2～4.5小時。