[發(fā)明專利]一種新的制備麻保沙星的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910101707.0
• 申請(qǐng)日: 2009-08-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101619068A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊訓(xùn);謝偉靈;侯仲軻;劉聰;李睿婷;田利煥;邱家軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江國(guó)邦藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D498/06
• 分類號(hào): C07D498/06;A61P31/04
• 代理公司: 紹興市越興專利事務(wù)所
• 代理人: 蔣衛(wèi)東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體的說(shuō)是提供了一種制備麻保沙星的新方法，以2，3，4，5-四氟苯甲酰酯為原料，經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。

背景技術(shù)

麻保沙星(Marbofloxacin，以下稱化合物I)是動(dòng)物專用新型氟喹諾酮類抗菌藥。最早由羅氏(Roche)公司研制，后經(jīng)Ve’toquinol公司進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，于1995年先后在英、法上市。其結(jié)構(gòu)式為：

麻保沙星具有抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)，吸收快，體內(nèi)分布廣泛，與其他抗菌無(wú)交叉耐藥性，使用方便，不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。藥動(dòng)學(xué)研究表明，麻保沙星在動(dòng)物體內(nèi)清除半衰期長(zhǎng)，生物利用度接近100％，在動(dòng)物的血液、糞便及組織中幾乎沒(méi)有殘留，很適合臨床上對(duì)獸用抗生素的要求。

麻保沙星是一個(gè)三環(huán)化合物，包含一個(gè)噁二嗪環(huán)。文獻(xiàn)的合成方法主要有以下幾種：

一、US4801584報(bào)道了麻保沙星的兩種合成路線(見(jiàn)方法一、方法二)。

方法一

方法一與方法二基本相同，均是以2，3-二氟-6-硝基苯酚為起始原料，經(jīng)還原、縮和、環(huán)合、烷基化、氨基保護(hù)等一系列化學(xué)反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，不同之處僅在于酚羥基上保護(hù)的順序不同。

這兩種方法路線較長(zhǎng)，其中需要用到EMME、烷基化試劑等價(jià)格昂貴、?易污染環(huán)境的試劑，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

二、ZL94190968.9報(bào)道了麻保沙星的三種合成路線(見(jiàn)方法三、方法四、方法五)

方法三

其中R表示1到4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基或乙基；M為堿金屬氫氧化物的陽(yáng)離子。

該方法以四氟苯甲酸為起始原料，形成單酯后，經(jīng)醚化、胺化、環(huán)合、縮哌、水解等反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。該方法路線適中，反應(yīng)較為簡(jiǎn)單，總產(chǎn)率有32％，但是氫氧化鉀水解時(shí)由于有烷氧基的存在，在氫氧化鉀的作用下很容易形成烷氧基取代的副產(chǎn)。

方法四

仍以四氟苯甲酸為起始原料，與XII再經(jīng)胺交換、環(huán)合、縮哌等反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。該方法的難點(diǎn)在于化合物XII的制備以及四氟苯甲酸與XII縮合的反應(yīng)，限制了其工業(yè)化應(yīng)用。

方法五

仍以四氟苯甲酸為起始原料，直接與XIII縮合，再經(jīng)數(shù)步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。該方法雖然路線較短，但是化合物XIII的制備更加困難，四氟苯甲酸與XIII縮合一步的產(chǎn)率更底，基本沒(méi)有工業(yè)化價(jià)值。

三、文獻(xiàn)(Dax?SL；Wei?CC，Quinolone?antibacterials：A?hydroxymethylation-intra-molecular?cychzation?route?to?pyrio[3，2，1-ij]-1，3，4-benzoxadiazines[J].J?Org?Chem，1992，57(2)：744-766.)提供了一種合成麻保沙星噁二嗪環(huán)的新方法。

該方法以采用四丁基氟化胺催化關(guān)環(huán)，再與N-甲基哌嗪縮合，再水解得目標(biāo)化合物。但是由于使用的四丁基氟化胺價(jià)格昂貴，且反應(yīng)需要在嚴(yán)格無(wú)水的條件下進(jìn)行，因此沒(méi)有工業(yè)化價(jià)值。

綜上所述，現(xiàn)有的麻保沙星合成路線中，存在各種各樣的不足，如反應(yīng)條件苛刻、化學(xué)試劑昂貴、反應(yīng)路線過(guò)長(zhǎng)、個(gè)別反應(yīng)步驟雜質(zhì)較多等等。鑒于上述各種方法存在的缺陷，本發(fā)明人做了研究試驗(yàn)，發(fā)明出一種新的制備麻保沙星的方法，本案由此產(chǎn)生。

發(fā)明內(nèi)容

以下描述中所涉及到的化合物的結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明的技術(shù)特征如下：

1、2，3，4，5-四氟苯甲?；榛?式II)在惰性氣體保護(hù)下，在惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲苯中與強(qiáng)堿作用形成負(fù)離子，再與亞胺鹽(式III)縮合，制得N-二甲基取代的烯胺衍生物(式IV)，無(wú)需分離提純。

其中所述的烷基R為1到4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選乙基或甲基；惰性氣體可為氬氣或氮?dú)?，?yōu)選氮?dú)?；惰性有機(jī)溶劑可為乙腈、硝基苯、氯苯、二甲苯、甲苯，優(yōu)選甲苯；所用的強(qiáng)堿包括氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物；甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬的低級(jí)烷氧化物；甲醇鎂、乙醇鎂等有機(jī)金屬鎂化合物；以及丁基鋰、二異丙基氨鋰、芐基鋰等有機(jī)金屬鋰化合物，優(yōu)選氫化鈉或乙醇鈉。