[發(fā)明專利]一種新的制備麻保沙星的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910101707.0
• 申請日: 2009-08-13
• 公開（公告）號: CN101619068A
• 公開（公告）日: 2010-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊訓;謝偉靈;侯仲軻;劉聰;李睿婷;田利煥;邱家軍
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江國邦藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06;A61P31/04
• 代理公司: 紹興市越興專利事務(wù)所
• 代理人: 蔣衛(wèi)東

1.一種制備麻保沙星的方法，其特征在于：

步驟一，2，3，4，5-四氟苯甲酰基烷基酯(式II)在惰性氣體保護下，在惰性有機溶劑中與強堿作用形成負離子，再與亞胺鹽(式III)縮合，制得N-二甲基取代的烯胺衍生物(式IV)，無需分離提純；

R為1到4個碳原子的烷基；

步驟二，在上步所得的料液中，N-二甲基取代的烯胺衍生物(式IV)與N-甲基酰肼(式V)，在有機酸的催化下，反應(yīng)制得N-甲基-N-酰基取代的烯胺衍生物(式VI)；

R′為甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧甲酰基、2，2，2-三氯乙氧甲酰基、苯氧甲酰基、芐氧甲酰基、叔丁氧甲酰基中的任意一種；

步驟三，在上步所得的料液中，N-甲基-N-酰基取代的烯胺衍生物(式VI)在回流狀態(tài)下，在堿催化下關(guān)環(huán)，制得喹啉羧酸酯(式VII)；?

步驟四，將步驟三制得的喹啉羧酸酯(式VII)以水為溶劑，在30℃-100℃溫度下，用堿催化，發(fā)生水解反應(yīng)，再用酸中和，過濾，減壓干燥，制得喹啉羧酸(式VIII)；

步驟五，將步驟四制得喹啉羧酸(式VIII)在有機溶劑中，升溫，在30℃至有機溶劑沸點的溫度范圍中，在縛酸劑的作用下，與N-甲基哌嗪縮合，制得縮哌物(式IX)；

步驟六，把步驟五制得的縮哌物(式IX)在20％-40％重量濃度的堿金屬氫氧化物水溶液中，升溫至50℃-120℃，保溫10小時-60小時，再用酸中和，制得水解物(式X)；

步驟七，將步驟六所得的水解物以水為溶劑，在催化劑的催化下，?與式XI發(fā)生反應(yīng)，再中和至pH值＝7.0-8.0，制得麻保沙星；

R″(CH₂)R″

XI?，?

R″為碳原子數(shù)1到4的低級烷氧基或鹵原子。

2.如權(quán)利要求1所述的一種制備麻保沙星的方法，其特征在于：步驟一中所述的惰性有機溶劑為甲苯；惰性氣體為氮氣；式II的烷基R為乙基或甲基；所用的強堿為堿金屬氫化物，或為乙醇鈉，或為有機金屬鎂化合物，或為有機金屬鋰化合物。

3.如權(quán)利要求1所述的一種制備麻保沙星的方法，其特征在于：所述步驟二中有機酸為乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸的其中一種。

4.如權(quán)利要求1所述的一種制備麻保沙星的方法，其特征在于：步驟三中所述的堿為堿土金屬的氫氧化物，或為堿土金屬的碳酸鹽，或為堿土金屬的碳酸氫鹽。

5.如權(quán)利要求1所述的一種制備麻保沙星的方法，其特征在于：步驟四中所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選70℃；用于催化反應(yīng)的堿為堿土金屬的氫氧化物，或為堿土金屬的碳酸鹽，用于中和的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸其中一種。

6.如權(quán)利要求1所述的一種制備麻保沙星的方法，其特征在于：步驟五中所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、異戊醇、乙腈、甲苯、DMSO、DMF、吡啶其中一種；所述的縛酸劑為堿土金屬的碳酸鹽，或三乙胺，反應(yīng)的溫度為60℃。

7.如權(quán)利要求1所述的一種制備麻保沙星的方法，其特征在于：步驟六中所述的堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉或氫氧化鉀；重量濃度為?30％；反應(yīng)溫度為回流溫度；反應(yīng)時間為20小時；堿金屬氫氧化物的用量為10當量以上。

8.如權(quán)利要求1所述的一種制備麻保沙星的方法，其特征在于：步驟七中R″為低級烷氧基；所述催化劑為乙酸、鹽酸、硫酸、苯磺酸、對甲苯磺酸其中一種。

9.如權(quán)利要求1所述的一種制備麻保沙星的方法，其特征在于：步驟七中R″為鹵原子；所述催化劑為堿土金屬的氫氧化物、堿土金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸氫鹽其中一種，用量為2.0-3.0當量。

10.如權(quán)利要求2所述的一種制備麻保沙星的方法，其特征在于：所述堿金屬氫化物為氫化鈉。

11.如權(quán)利要求8所述的一種制備麻保沙星的方法，其特征在于：所述的低級烷氧基為甲氧基。

12.如權(quán)利要求9所述的一種制備麻保沙星的方法，其特征在于：所述鹵原子為溴原子；所述的催化劑用量為2.5當量。?