[發(fā)明專利]一種芳香環(huán)并嘧啶-4(3H)-酮類化合物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910101328.1
• 申請(qǐng)日: 2009-07-30
• 公開（公告）號(hào): CN101619042A
• 公開（公告）日: 2010-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈振陸;洪一敏;莫衛(wèi)民;何小飛;胡信全
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D239/90
• 分類號(hào): C07D239/90;C07D471/04;C07D239/70;C07D495/04
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 黃美娟;王 兵

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種芳香環(huán)并嘧啶-4(3H)-酮類化合物的合成方法，特別涉 及一種由鄰氨基芳香酸類化合物與醋酸脒類化合物縮合制備芳香環(huán)并嘧啶 -4(3H)-酮類化合物的方法。

(二)背景技術(shù)

芳香環(huán)并嘧啶-4(3H)-酮化合物是重要的有機(jī)合成中間體和藥物中間 體，例如其中的喹唑啉-4(3H)-酮化合物與吡啶并嘧啶-4(3H)-酮化合物很多 都可以用于合成具有生理活性的雜環(huán)化合物。例如，6，7，8-三甲氧基喹唑啉 -4(3H)-酮可用于合成對(duì)PC3、A431、Bcap-37和GC823等腫瘤細(xì)胞有抑 制作用的6，7，8-三甲氧基-N-芳基-4-氨基喹唑啉衍生物(Bioorg.Med.Chem. 2007，15：6608-6617)；5-氟喹唑啉-4(3H)-酮的氯化產(chǎn)物5-氟-4-氯喹唑啉 -4(3H)-酮可用于合成5-取代-4-苯胺喹唑啉衍生物，這類化合物是erbB2受體 酪氨酸激酶的有效抑制劑(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18：674-678)； 6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮和6，7-雙-(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮可用 于合成4-(吲哚-3-基)喹唑啉衍生物這類有效的EGFR酪氨酸激酶抑制劑 (Eur.J.Med.Chem.2008，43：1478-1488)；6-碘喹唑啉-4(3H)-酮和6-氯吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮經(jīng)衍生化的產(chǎn)物對(duì)治療骨關(guān)節(jié)炎有效(J.Med. Chem.2008，51，835-841)；7-氟喹唑啉-4(3H)-酮可用于合成吡唑喹唑啉衍 生物，這類化合物作為Aurora?B激酶抑制劑有活性(J.Med.Chem.2007，50， 2213-2224)；6-硝基-7-氟-喹唑啉-4(3H)-酮的氯化產(chǎn)物6-硝基-7-氟-4-氯喹 唑啉，可用于合成具廣譜生物活性的2，3-二取代-8-芳氨基-3H-咪唑并[4，5-g] 喹唑啉衍生物(J.Comb.Chem.2007，9，9-11)；文獻(xiàn)(J.Med.Chem.1996，39， 918-928)報(bào)道了大量的經(jīng)喹唑啉-4(3H)-酮化合物合成的喹唑啉衍生物作為 酪氨酸激酶抑制劑有活性；藥物吉非替尼(Gefitinib)的合成也用到關(guān)鍵的 喹唑啉-4(3H)-酮類中間體(WO?2008/125867?A2)。

合成芳香環(huán)并嘧啶-4(3H)-酮化合物的方法有許多，其中以鄰氨基芳香 酸和甲酰胺或甲脒鹽縮合比較常見。在鄰氨基芳香酸和甲酰胺的縮合反應(yīng) 中，一般以甲酰胺為溶劑在150℃左右反應(yīng)5～6h(Bioorg.Med.Chem.2007， 15：6608-6617；Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17：6373-6377；J.Med.Chem. 1999，42，5369-5389)。而鄰氨基芳香酸和甲脒鹽的縮合反應(yīng)，一般需在溶 劑中長(zhǎng)時(shí)間加熱回流，如在乙二醇單甲醚中回流8～18h(Eur.J.Med.Chem. 2008，43：1478-1488；J.Med.Chem.1996，39，918-928；J.Comb.Chem.2007， 9，9-11)。近年來，由于微波反應(yīng)的顯著特點(diǎn)，例如可活化反應(yīng)官能團(tuán)、提 高反應(yīng)速率、增加產(chǎn)品收率等，人們已經(jīng)將微波技術(shù)應(yīng)用于越來越多的有 機(jī)合成反應(yīng)中。鄰氨基芳香酸和醋酸甲脒縮合合成芳香環(huán)并嘧啶-4(3H)-酮 化合物的反應(yīng)也可在微波促進(jìn)的條件下進(jìn)行，但反應(yīng)體系中必須加入等物 質(zhì)的量的甲酰胺，否則縮合反應(yīng)不會(huì)發(fā)生(Curr.Med.Chem.2004，11： 2549-2553)。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種無溶劑條件下，鄰氨基芳香酸類化合物與醋 酸脒類化合物經(jīng)微波促進(jìn)合成芳香環(huán)并嘧啶-4(3H)-酮類化合物的方法。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的芳香環(huán)并嘧啶-4(3H)- 酮類化合物的合成方法，所述的方法為：如式(V)、式(VI)、(VII)或 式(VIII)所示的鄰氨基芳香酸類化合物與如式(IX)所示的醋酸脒類化 合物以物質(zhì)的量比為1∶1.2～5混合，研磨均勻后，在微波輻射條件下反應(yīng) 完全，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物經(jīng)后處理得到相應(yīng)的如式(I)、式(II)、 式(III)或式(IV)所示的芳香環(huán)并嘧啶-4(3H)-酮類化合物；所述微波輻 射的功率為250～450W；