[發明專利]3-(S)-氨基-2，3,4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的制備方法

有效

• 申請號: 200910101088.5
• 申請日: 2009-08-03
• 公開（公告）號: CN101628894A
• 公開（公告）日: 2010-01-20
• 發明（設計）人: 陳英奇;王曉鐘;黃美云;戴立言;程杰兵;張合良
• 申請（專利權）人: 浙江新三和醫藥化工股份有限公司;浙江大學
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司
• 代理人: 韓介梅

技術領域

本發明涉及抗高血壓藥物苯那普利關鍵中間體3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的制備方法。

背景技術

苯那普利商品名：洛汀新，是治療高血壓的第一線藥物，它是瑞士諾華(Novartis)公司20世紀90年代開發上市的新藥，主要用于高血壓及腎衰竭病人的治療。其作用機理為抑制血管緊張素轉化酶(ACE)，阻止血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ，使全身為周血管舒張，降低血管阻力，產生降壓作用。該藥是第三代降血壓藥物，它已經在國內外臨床中廣泛使用，國內尚依賴進口，由于該藥的合成技術含量高，制劑附加值高，有良好的開發前景及市場需求，因此作為其重要中間體的(3S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯(結構如下)也同樣具有良好的市場前景。

文獻S.African?8303903，8504765，WO2005009972，Synthetic?Communicaotions?32(21)，3279-3284，2002等報到了如Scheme?1的合成路線。該路線各步收率都比較理想，但是存在最大的問題是使用了原料疊氮化鈉(NaN3)，該物料受撞擊易發生劇烈爆炸，對操作和安全都提出了非常大的要求，不適合大規模的工業化生產。

文獻WO8603753，Helvetica?Chimica?Acta?71(2)，337-343，CN1844102等報到了如Scheme?2的合成路線。該路線采用鄰苯二甲酰亞胺和溴化物反應引入氨基，操作簡單，收率不理想，造成成本高，另外，由于反應中溶劑量大，廢水量大，造成的三廢污染嚴重。

發明內容

本發明的目的是提供一種合成3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的方法。

本發明的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的制備方法，包括以下步驟：

第一步，以3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜-2-酮為原料，在堿的作用下，與芐胺進行縮合反應，在溶劑中回流反應，生成3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜-2-酮和芐胺的摩爾比為1∶1.1～2.0，堿和3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜-2-酮的摩爾比為1.1～2.0∶1；

第二步，3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜在堿的作用下，與鹵代乙酸叔丁酯進行縮合反應，在溶劑中回流反應，得到3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯，通入干燥的HCl氣體，得到3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯鹽酸鹽，堿和3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜的摩爾比為1.1～2.0∶1，鹵代乙酸叔丁酯和3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜的摩爾比為1.2～3.0∶1；

第三步，3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜鹽酸鹽，在Pd/C催化作用下，在溶劑中進行氫化反應，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯鹽酸鹽，Pd/C催化劑和3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜鹽酸鹽的重量比為0.03～0.5∶1。

第四步，消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯鹽酸鹽，在溶劑中用堿中和，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯。

第五步，消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯，在溶劑中，在苯甲醛催化作用下，和L-(+)酒石酸進行拆分反應，得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸鹽，苯甲醛催化劑和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的摩爾比為0.1～1.5∶1，L-(+)酒石酸和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的摩爾比為1.1～2.0∶1。