[發明專利]3-(S)-氨基-2，3,4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的制備方法

有效

• 申請號: 200910101088.5
• 申請日: 2009-08-03
• 公開（公告）號: CN101628894A
• 公開（公告）日: 2010-01-20
• 發明（設計）人: 陳英奇;王曉鐘;黃美云;戴立言;程杰兵;張合良
• 申請（專利權）人: 浙江新三和醫藥化工股份有限公司;浙江大學
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司
• 代理人: 韓介梅

1.3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的制備方法，包括以下步驟：

第一步，以3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜-2-酮為原料，在堿的作用下，與芐胺進行縮合反應，在溶劑中回流反應，生成3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜-2-酮和芐胺的摩爾比為1∶1.1～2.0，堿和3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜-2-酮的摩爾比為1.1～2.0∶1；

第二步，3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜在堿的作用下，與鹵代乙酸叔丁酯進行縮合反應，在溶劑中回流反應，得到3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯，通入干燥的HCl氣體，得到3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯鹽酸鹽，堿和3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜的摩爾比為1.1～2.0∶1，鹵代乙酸叔丁酯和3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜的摩爾比為1.2～3.0∶1；

第三步，3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜鹽酸鹽，在Pd/C催化作用下，在溶劑中進行氫化反應，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯鹽酸鹽，Pd/C催化劑和3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜鹽酸鹽的重量比為0.03～0.5∶1；

第四步，消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯鹽酸鹽，在溶劑中用堿中和，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯；

第五步，消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯，在溶劑中，在苯甲醛催化作用下，和L-(+)酒石酸進行拆分反應，得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸鹽，苯甲醛催化劑和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的摩爾比為0.1～1.5∶1，L-(+)酒石酸和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的摩爾比為1.1～2.0∶1；

第六步，3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸鹽，用堿中和，溶劑萃取，得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯粗品，粗品用溶劑重結晶得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯。

2.按權利要求1所述的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的的制備方法，其特征在于第一步反應所用的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀；溶劑是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或丁醇。

3.按權利要求1所述的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的的制備方法，其特征在于第二步反應所使用的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀；溶劑是甲苯、苯或二甲苯；鹵代乙酸叔丁酯是溴代乙酸叔丁酯、氯代乙酸叔丁酯或碘代乙酸叔丁酯。

4.按權利要求1所述的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的的制備方法，其特征在于第三步反應所使用的溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或丁醇。

5.按權利要求1所述的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的的制備方法，其特征在于第四步反應所使用的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；溶劑是甲苯、甲苯或二甲苯。

6.按權利要求1所述的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的的制備方法，其特征在于第五步反應所使用的溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或丁醇。

7.按權利要求1所述的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的的制備方法，其特征在于第六步反應所使用的溶劑為二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯或二甲苯；堿是碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；重結晶用的溶劑是正庚烷或正戊烷。