[發(fā)明專利]含蓬莪術(shù)環(huán)二烯的藥物組合物、其制劑制備工藝及其醫(yī)藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910101005.2
• 申請日: 2009-07-29
• 公開（公告）號: CN101984961A
• 公開（公告）日: 2011-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孟昭珂;郭殿武;吳耀東
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州民生藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K31/343
• 分類號: A61K31/343;A61P35/00;A61K9/08;A61K9/66;A61K9/48;A61K9/20
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及中藥有效成分、藥物組合物以及制備方法和醫(yī)藥用途，具體地說，本發(fā)明涉及含蓬莪術(shù)環(huán)二烯的藥物組合物、其制劑制備工藝及其醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

蓬莪術(shù)環(huán)二烯為莪術(shù)油中一主要成分，首次于日本的Hikiw，H等人于1968年報道的。其化學(xué)名稱為(5E，9Z)-3，6，10-三甲基-4，7，8，11-四氫化芳癸并【b】呋喃。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

分子式為：C₁₅H₂₀O????分子量為：216.15

目前已有報道蓬莪術(shù)環(huán)二烯在治療腫瘤疾病方面的應(yīng)用，但尚未有關(guān)于有效劑量的研究報道和系統(tǒng)的制劑處方研究報道。另外，由于該化合物水溶性極小，按照常規(guī)方法制備的水溶性注射液，非常容易析出，穩(wěn)定性不能夠得到保證，這大大增加了水溶性制劑研究的困難。鑒于此，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定且有效的含蓬莪術(shù)環(huán)二烯的藥物組合物及其制劑的制備方法。

雖然該化合物在油性介質(zhì)中溶解性較大，但用常規(guī)方法制得的乳劑或油劑具有放置容易析出，穩(wěn)定性差，尤其是進(jìn)入體內(nèi)油相與體內(nèi)不能混溶，藥物吸收困難，生物利用度低的缺點。因此需要對其藥物制劑進(jìn)行研究，來獲得穩(wěn)定性好、吸收及藥效較好的含有蓬莪術(shù)環(huán)二烯的藥物組合物的藥物制劑，以滿足醫(yī)院市場不同病患的安全、合理用藥的需要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在通過處方篩選和不同于常規(guī)工藝的特殊工藝，提供制備工藝簡單、穩(wěn)定性好和藥效較好的含蓬莪術(shù)環(huán)二烯的藥物組合物及其多種藥物制劑以及它們的制備方法，以及應(yīng)用于治療或輔助治療惡性腫瘤的藥物的制備。其藥物制劑的給藥方式為注射給藥或口服給藥。給藥次數(shù)為每日給藥一次或隔幾天給藥一次。每次給藥劑量為一定值。

本發(fā)明提供一種給藥頻率一天一次或少于一次用于治療或輔助治療惡性腫瘤的含蓬莪術(shù)環(huán)二烯的藥物組合物，采用注射給藥制劑或口服給藥制劑，其中所述的藥物組合物中蓬莪術(shù)環(huán)二烯的含量為48mg～2430mg。注射制劑優(yōu)選注射液、注射乳和凍干劑，口服制劑優(yōu)選口服乳、片劑、硬膠囊和軟膠囊。

本發(fā)明提供一種含有48～800mg蓬莪術(shù)環(huán)二烯的藥物組合物注射給藥制劑，該組合物每日給藥一次用于治療腫瘤。優(yōu)選的藥物組合物含有240～580mg的蓬莪術(shù)環(huán)二烯，最優(yōu)選的藥物組合物含有490mg的蓬莪術(shù)環(huán)二烯。本發(fā)明還涉及一種含有蓬莪術(shù)環(huán)二烯的口服給藥的藥物組合物，該組合物每日給藥一次用于治療腫瘤，組合物中含蓬莪術(shù)環(huán)二烯480～2430mg，優(yōu)選含量約為608～1940mg，再優(yōu)選約970～1600mg，最優(yōu)選1460mg。

本發(fā)明提供一種含有蓬莪術(shù)環(huán)二烯的藥物組合物的水溶性注射給藥制劑。由于該化合物在水和常規(guī)非水介質(zhì)中溶解性小這一特殊性，需添加特定的增溶劑。試驗中發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所選的增溶劑和有機相的組合用量在一定范圍內(nèi)能很好的增加其水溶性。根據(jù)藥理試驗數(shù)據(jù)得以水為介質(zhì)的注射劑藥效較好和副作用小，我們選擇注射液中介質(zhì)為注射用水。

含有蓬莪術(shù)環(huán)二烯的藥物組合物的水溶性注射給藥制劑為注射液，其中包含：約48mg～約800mg的蓬莪術(shù)環(huán)二烯；占所述組合物的量為4％～10％v/v的有機相；占所述組合物的量為1％～5％v/v的增溶劑；注射用水定容至80ml。其中所述的有機相為丙二醇、PEG400、甘油和乙醇中一種或幾種的混合物，優(yōu)選乙醇。其中所述的增溶劑選自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨酯-80中一種或幾種的混合物。

制成的蓬莪術(shù)環(huán)二烯水性注射液具有以下優(yōu)點：

1、該注射液創(chuàng)造性的加入適宜的增溶劑和人體可接受的有機溶劑，該組合比例合適，大大增加了蓬莪術(shù)環(huán)二烯在水中的溶解度和穩(wěn)定性，解決了放置容易析出的問題。制得的注射液是完全澄明的水性注射液，較注射用乳劑，注射用油溶液等劑型，人體更容易接受，避免了脂溶性溶劑對人體的刺激和毒副作用。

2、該注射液可以通過靜脈注射或靜脈滴注的形式輸入人體，沒有吸收過程，可以快速起效，有利于臨床應(yīng)用。因而極難溶的藥物選擇做成水溶劑而非脂溶性劑。

本發(fā)明還提供一種含有蓬莪術(shù)環(huán)二烯的藥物組合物的口服給藥制劑，其為口服固體制劑——片劑或膠囊，其中包括：a)10g～20g的蓬莪術(shù)環(huán)二烯，b)10g～50g的填充劑，所述的填充劑為環(huán)糊精、微晶纖維素、可壓性淀粉、乳糖中的一種，優(yōu)選可壓性淀粉；c)0～30g的崩解劑，所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)明膠化淀粉中的一種，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；d)0～2g潤滑劑，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、二氧化硅中的一種；制成100片或者膠囊。