[發(fā)明專利]六氫異喹啉酮類化合物及其合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910100758.1
• 申請日: 2009-07-21
• 公開（公告）號: CN101602725A
• 公開（公告）日: 2009-12-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳金龍;趙健;戴偉民
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: C07D217/24
• 分類號: C07D217/24
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 林懷禹

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新的含氮雙環(huán)化合物以及它們的合成方法，具體涉及六氫異喹啉-1-酮類化合物，以及利用含有(3E，5E)-己-3，5-二烯結(jié)構(gòu)的α-溴代乙酰胺與醛進(jìn)行“一鍋法”維悌希-狄斯-阿爾德(Wittig-Diels-Alder)反應(yīng)進(jìn)行合成的方法。?

發(fā)明背景?

氫化異喹啉單元作為一種優(yōu)勢結(jié)構(gòu)存在于許多天然化合物分子和藥物分子中，如yohimbine(式(VI))，alloyohimbane(式(VII))，Reserpine(式(VIII))等(Chen，F(xiàn).-E.and?Huang，J.Reserpine：A?Challenge?for?Total?Synthesis?of?NaturalProducts?Chem.Rev.2005，105，?有些含有氫化異喹啉結(jié)構(gòu)的多環(huán)化合物如從海洋生物Xestospongia?ingens中分離得到的Madangamine?A(式(IX))對老鼠白血病細(xì)胞P388、人肺癌細(xì)胞A549、腦瘤細(xì)胞U373及乳腺癌細(xì)胞MCF-7都有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用(Kong，F(xiàn).；Andersen，R.J.and?Allen，T.M.Madangamine?A，a?novel?cytotoxic?alkaloid?from?the?marine?sponge?Xestospongiaingens?J.Am.Chem.Soc.，1994，116，6007-6008)。Nelfinavir(式(X))是人工合成的含有氫化異喹啉結(jié)構(gòu)的化合物，具有很強(qiáng)的抗HIV病毒作用，其甲磺酸鹽已在臨床使用Viracept(Nelfinavir?Mesylate，AG1343)(Kaldor，S.W.；Kalish，V.J.etal.A?Potent，Orally?Bioavailable?Inhibitor?of?HIV-1?Protease?J.Med.Chem.，1997，40，3979-3985)。氫化異喹啉可由相應(yīng)的氫化異喹啉酮經(jīng)還原得到。所以建立合?

成氫化異喹啉酮的新方法并合成結(jié)構(gòu)多樣的氫化異喹啉或其相應(yīng)的酮類小分子庫，對于尋找具有生物活性的分子和開發(fā)新藥有著重要的意義。Frankowski，K.J.等最近報道了氫化異喹啉酮類化合物的一種合成方法(Frankowski，K.J.；Hirt，E.?E.；et?al.Synthesis?of?N-Alkyl-octahydroisoquinolin-1-one-8-carboxamide?LibrariesUsing?a?Tandem?Diels-Alder/Acylation?Sequence?J.Comb.Chem.2007，9，1188-1192)，并把該方法用于化合物庫的合成。?

利用酰胺鍵連接的三烯作為前體進(jìn)行分子內(nèi)狄斯-阿爾德(Diels-Alder)反應(yīng)是構(gòu)建六氫異喹啉酮類化合物十分有用的方法，它經(jīng)一步反應(yīng)就可建立并環(huán)雙環(huán)結(jié)構(gòu)，并同時確立環(huán)上多個取代基的立體化學(xué)。但是，采用這種方法時，親二烯部分(α，β-不飽和酰基)在引入之前(α，β-不飽和羧酸)要預(yù)先合成。α，β-不飽和羧酸需要用多布納(Doebner)反應(yīng)或用佩金(Perkin)反應(yīng)合成得到，或先用維悌希(Wittig)反應(yīng)或用霍爾納-沃茲沃斯-埃蒙斯(Horner?

反應(yīng)式1?

-Wadsworth-Emmons)反應(yīng)合成α，β-不飽和酯再進(jìn)行水解得到。從醛和二烯胺出發(fā)，利用該路線(如反應(yīng)式1所示)合成六氫異喹啉-1-酮類化合物，至少需?要三步反應(yīng)。這種作為化合物庫的合成方法，合成效率受到限制。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種有效的合成六氫異喹啉-1-酮類化合物的方法，以及利用該方法，通過含有(3E，5E)-己-3，5-二烯結(jié)構(gòu)的α-溴代乙酰胺類化合物和醛類化合物的取代基變化合成六氫異喹啉-1-酮類新化合物。?