[發明專利]葡聚糖脂肪酸嫁接物及制備方法和應用

無效

• 申請號: 200910100452.6
• 申請日: 2009-07-06
• 公開（公告）號: CN101585888A
• 公開（公告）日: 2009-11-25
• 發明（設計）人: 杜永忠;袁弘;胡富強
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C08B37/02
• 分類號: C08B37/02;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術領域

本發明屬化合物合成，涉及葡聚糖脂肪酸嫁接物的合成方法，以及該葡聚 糖脂肪酸嫁接物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應用。

背景技術

藥物主要通過口服、注射、粘膜三種途徑，以合適的藥物劑型給藥，達到 全身或局部的治療效果。傳統的(藥物+輔料)制備普通制劑的給藥方式，受 到體內生物膜吸收與轉運屏障，酶代謝，以及正常臟器分布的影響，形成因藥 物無法大量進入其分子靶標而療效低、劑量大，以及藥物分布的非選擇性而導 致嚴重的毒副作用。

癌癥是當今最為常見的影響人類健康并導致死亡的主要病因之一，全世界 每年約有1000多萬新增癌癥病例，有700多萬人因癌癥而死亡。在我國，每 年死于癌癥的人數超過160萬，已位居各類死亡病因的首位。腫瘤化療仍然是 當今最經典最常用的癌癥治療手段之一，傳統的細胞毒類化療藥物分子，并不 具備人體內藥物分布的選擇性，導致藥物應有療效的嚴重缺失、毒副作用巨大， 以及因產生耐藥性而放棄治療等重大藥物治療問題。靶向制劑試圖通過載體技 術，改變以藥物自身性質為主導的藥物體內分布模式，其最終目標是要將外源 性的藥物輸送到藥物作用的分子靶標，以最大限度地提高藥物作用的療效，降 低藥物的毒副作用。因此，采用高效安全的藥物靶向治療，已成為國內外高度 關注的熱點問題。

實現藥物的靶向治療目標，關鍵是藥物載體的分子設計，需要在明確藥物 分子作用靶點的基礎上，重點突破三大核心問題的挑戰：1)可包封足夠的有 效藥物劑量；2)在血液或淋巴液中具有良好的生物穩定性，能夠主動識別靶 組織或靶細胞；3)可突破生物膜屏障高效進入藥物作用的分子靶區。

自藥物靶向治療的概念提出以來，包括材料科學家、生物學科學家和醫藥 科學家在內的多學科研究者，進行了長期不懈的努力，部分技術領域已經獲得 率先突破。大量的納米材料被相繼開發，并應用于腫瘤的靶向治療，主要有： 樹狀高分子、脂質體、聚合物納米粒、聚合物膠束、蛋白質納米粒、無機材料 納米粒、病毒納米粒、金屬納米粒和碳納米管等。研究表明聚乙二醇(PEG) 等親水性的表面特性，可避免血清蛋白的吸附和內皮網狀系統的清除效應，從 而延長載體材料的體內循環時間，達到腫瘤組織蓄積的目的。

盡管抗腫瘤納米靶向給藥系統已廣為研究，到目前為止僅有少量的制劑被 美國FDA認可并上市。脂質體技術是最早被應用于臨床腫瘤靶向治療的產品， 目前已經上市的制劑主要包括阿霉素脂質體和PEG化阿霉素脂質體。脂質體 技術主要利用其載體結構與生物膜的相似性，可通過血液或淋巴途徑，富集于 網狀內皮系統比較豐富的肝、脾、肺等臟器，而發揮抗腫瘤藥物的被動靶向治 療作用，但脂質體在體內轉運過程中的藥物滲漏問題，一直沒有得到妥善解決， 因而并未體現出顯著的高效低毒治療效果。最近被美國FDA認可上市的紫杉 醇白蛋白納米粒有望實現腫瘤的靶向治療。

聚合物膠束是近幾年發展起來的一類新型納米藥物載體，由兩親性聚合物 在水性介質中通過自聚集形成。其疏水性內核可為難溶性藥物提供儲庫；親水 性外殼可減少載體在體內被巨噬細胞吞噬，延長體內循環時間，并可通過近一 步的配體或抗體修飾，實現腫瘤組織的主動靶向。然而聚合物膠束的親水性表 面特性，不利于載體材料的靶細胞攝取。聚合物膠束可通過膠團表面的配體修 飾，經受體介導進入細胞；此外，選擇膠團材料的陽離子構造或修飾，通過與 細胞膜表面的離子相互作用，促進細胞攝取。

細胞膜構造及吸收通道理論認為，以親脂性材料化學組成為主的載體，有 利于細胞(膜)攝取。目前，已經有包括脂質體[、固體脂質納米粒等在內的 藥物載體微粒，應用于促進藥物細胞攝取的研究。載體的細胞攝取，通常是一 個細胞內吞的過程，載體的粒徑是一個重要的限速因子，一般認為，粒徑小于 100nm的納米載體，具有細胞膜攝取的比較優勢。因此，以脂質構造為主體的 納米載體，是細胞高效攝取的基本要求。

基于天然多聚糖具有較高穩定性、安全、低毒性、親水性、易于化學修飾 和可生物降解等特性，以及作為生物膜表面重要受體之一的多聚糖在膜轉運過 程中重要作用，因此，以多聚糖為主要材料的藥物載體材料研究方興未衰。葡 聚糖(dextrans)為葡萄糖通過1，6-糖苷鍵形成的多聚糖，由于其在生物體內的 惰性和非細胞毒性，已廣泛應用于包括糖尿病制劑、抗生素、抗腫瘤藥物、多 肽與酶制劑的給藥系統中。葡聚糖及其衍生物也已廣泛應用于納米粒等靶向給 藥系統。

發明內容