[發(fā)明專利]S-2-氨基丁酰胺的生產(chǎn)方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910099453.3
• 申請日: 2009-06-11
• 公開（公告）號: CN101575300A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 齊陳澤;曾敏峰;沈永淼;肖慧泉
• 申請（專利權(quán)）人: 紹興文理學(xué)院
• 主分類號: C07C237/06
• 分類號: C07C237/06;C07C231/18;C07C231/02
• 代理公司: 紹興市越興專利事務(wù)所
• 代理人: 方劍宏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一條以L-(+)-蛋氨酸為原料，經(jīng)羥化脫甲硫基成鹽， 羥基溴代，羧基酯化，催化加氫脫溴和酯氨解反應(yīng)制備抗癲癇治療藥 物左乙拉西坦主要中間體S-2-氨基丁酰胺的新路線。

技術(shù)背景

本發(fā)明化合物的化學(xué)名稱S-2-氨基丁酰胺，結(jié)構(gòu)如下：

S-2-氨基丁酰胺是重要的生理活性物質(zhì)的前體和基本結(jié)構(gòu)單元，如用 于合成抗癲癇藥(S)-α-乙基-2-氧代四氫化吡咯乙酰胺(左乙拉西坦)，一 系列咪唑啉二酮衍生物及其它復(fù)雜手性有機分子的中間體。

目前，已報道的S-2-氨基丁酰胺制備方法有生物發(fā)酵法[JP2002 253294；WO?2006090265]和化學(xué)合成法，目前主要采用化學(xué)合成法， 合成方法之一采用Strecker反應(yīng)，即丙醛為原料，在氨存在下與氰化 鈉反應(yīng)，生成2-氨基丁腈，水解得2-氨基丁酸[1.Kendall，E.C.； McKenzie，B.F.Organic?Syntheses，Coll.Vol.1，p.21(1941)；Vol.9，p.4 (1929)；2.Clarke，H.T.；Bean，H.J.Organic?Syntheses，Coll.Vol.2，p.29 (1943)；Vol.11，p.4(1931)]，再經(jīng)酯化、氨解生成消旋體的2-氨基丁酰 胺，進行光學(xué)拆分得S-2-氨基丁酰胺。

另一種合成方法是以正丁酸作原料，經(jīng)過α-溴代、氨解得2-氨基 丁酸后，和上述方法類似地再轉(zhuǎn)化為S-2-氨基丁酰胺[中國發(fā)明專利申 請公開說明書，公開號CN?101130504A]。

目前還沒有利用其它α-氨基酸直接轉(zhuǎn)化制備S-2-氨基丁酰胺的 報道。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，本發(fā)明旨在提供一種S-2-氨基丁酰胺的 新合成路線，以L-(+)-蛋氨酸(式1)為原料，在醇類或醚類溶劑存 在下，經(jīng)含氯有機羧酸酯作用，進行脫甲硫基羥化后形成S-2-氨基 -4-羥基丁酸鹽酸鹽(式3)，接著羥基溴代給出S-2-氨基-4-溴丁酸 氫溴酸鹽(式4)、羧基甲酯化得S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯鹽酸鹽(式 5)、鎳催化加氫脫鹵轉(zhuǎn)化為S-2-氨基丁酸甲酯(式6)，最后甲酯氨 解生成S-2-氨基丁酰胺(式2)。

本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式如下：

本發(fā)明的進一步設(shè)置如下：

脫甲硫基、羥基化和形成鹽酸鹽使用的含氯有機羧酸酯可以是 1-3個氯原子的氯代戊酸、丁酸、丙酸、乙酸和甲酸的甲酯或乙酯， 蛋氨酸與含氯有機羧酸酯中所含氯的當量比為1∶1～3，最佳為1∶2。

所述的醇類或醚類溶劑選自C₁～C₄的各種醇類或C₂～C₆的各種 醚類。

羥基溴代反應(yīng)是在高壓釜中，用20～40％HBr在C₁～C₄脂肪酸 中的溶液下，優(yōu)選為C₂～C₃脂肪酸，加熱實現(xiàn)；

羧基甲酯化采用C₁～C₃脂肪醇作甲基化試劑和質(zhì)子酸作酯化催 化劑，使用醇/酰氯體系最好。

催化加氫脫溴首先把鹽酸鹽采用乙胺類縛酸劑處理，使S-2-氨基 -4-溴丁酸甲酯鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離氨基酸酯，然后在催化劑存在下氫 解得S-2-氨基丁酸甲酯；催化劑使用鎳型催化劑，如鎳/硅藻土、鎳/ 硫酸鋇、甲酸鎳、雷尼鎳和硼化鎳的任意一種。

本發(fā)明更進一步的設(shè)置如下：

(1)、脫甲硫基羥化：把L-(+)-蛋氨酸溶于水-醇或水-醚溶劑中， 水/醇或水/醚之比為10～5∶1，L-(+)-蛋氨酸在溶劑中的濃度為10～50 mmol/100mL.在攪拌和加熱條件下，把20～90mmol含氯有機羧酸 酯滴入上述溶液中，在溶劑回流溫度下反應(yīng)6～35小時，至反應(yīng)完全。 把上述反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用有機溶劑30mL萃取一次，洗二次， 減壓下除去水相中的溶劑，得固體粗產(chǎn)物，在100mL水-酮-醇溶劑 中重結(jié)晶，即得純的白色結(jié)晶固體S-2-氨基-4-羥基丁酸鹽酸鹽，收率 70-85％；