[發明專利]一種合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法

無效

• 申請號: 200910099418.1
• 申請日: 2009-06-06
• 公開（公告）號: CN101585763A
• 公開（公告）日: 2009-11-25
• 發明（設計）人: 駱成才;張華星;楊志杰;鄭志利;柴勝利
• 申請（專利權）人: 浙江大學寧波理工學院
• 主分類號: C07C59/88
• 分類號: C07C59/88;C07C51/06
• 代理公司: 寧波市鄞州甬致專利代理事務所
• 代理人: 代忠炯

技術領域

本發明涉及一種合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法。

背景技術

過敏性疾病是人類常見的疾病，如過敏性鼻炎、慢性突發性風疹、枯草熱等。非索 非那定鹽酸鹽是新一代抗過敏藥物，與同類產品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心臟毒 性，1999年從美國市場撤銷)、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定具有作用快、 療效高、毒副作用小的優點。2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸是合成非索 非那定鹽酸鹽的重要中間體。

申請號為2004CH00206的印度專利申請文件公開了以α，α-二甲基苯乙酸為原料 合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，該方法需將2-(4-環丙基 羰基苯基)-2-甲基丙酸和2-(3-環丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸與二環己基胺反 應形成鹽，再通過結晶、酸化、開環分離出2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙 酸，反應步驟多，拆分效率低，產率不是很高(約40％)；公開號為WO2005019175(A1) 的申請文件也公開了以α，α-二甲基苯乙酸為原料合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基] -2-甲基丙酸的方法，該方法需經歷酯化、還原、醇羥基的保護、對位酰基化、環丙 烷化、氧化等步驟，不僅產率較低(38％左右)，而且反應中高錳酸鉀的使用會帶來較 大的環境污染。

發明內容

本發明要解決的技術問題是針對上述現有技術的不足，提供一種工藝簡單，產率高， 污染小的合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法。

本發明合成的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸，是具有如下結構的化 合物：

為了解決上述技術問題，本發明的技術方案為：一種合成2-[4-(4-氯丁酰基) 苯基]-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：步驟如下：

(1)將堿金屬氫氧化物加入到醇溶劑中，攪拌均勻，使得堿金屬氫氧化物在該醇 溶劑中的摩爾濃度為2～3.4mol/L；

(2)將N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶劑中， 攪拌均勻，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在該醇溶劑 中的摩爾濃度為1mol/L；

(3)然后將步驟(2)所得混合物滴加到步驟(1)所得混合物中，其中堿金屬氫 氧化物與N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩爾比為6～10∶1；

(4)然后在反應溫度為20～50℃下攪拌反應10～30小時，反應完畢后蒸干醇溶劑， 向殘留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，過濾，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧 基-2-(4-環丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；

(5)將步驟(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環丙基羰基苯基)-2 -甲基丙酰胺加入到堿金屬氫氧化物的無水醇溶劑中，堿金屬氫氧化物在該醇溶劑中的 摩爾濃度為2～3.4mol/L，堿金屬氫氧化物與N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環丙基羰 基苯基)-2-甲基丙酰胺的摩爾比為4～6∶1，回流反應20～40小時后反應混合物用鹽 酸調至pH＝3，減壓蒸餾除掉醇溶劑，向殘留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，過 濾，除掉二氯甲烷后得2-(4-環丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸；

(6)將步驟(5)所得的2-(4-環丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸加入到無機酸中，無 機酸與2-(4-環丙基羰基苯基)-2-甲基丙酸的重量比為2～4∶1，在反應溫度為60℃～ 100℃下反應20～30小時后反應混合物用二氯甲烷萃取，干燥，過濾，除去二氯甲烷后 所得剩余物用乙醇結晶得產物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸。

上述步驟(1)和(5)中的堿金屬氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉。

上述的步驟(1)和(2)中的醇溶劑是甲醇、乙醇或由它們任意配比組成的混合物。

上述步驟(4)中的反應溫度為30℃。

上述的步驟(4)中的反應時間為18小時。

上述的步驟(5)中的醇溶劑是叔丁醇、異丙醇或由二者組成的混合物。

上述的步驟(5)中的反應時間為30小時。

上述步驟(6)中的無機酸是濃度為36％的濃鹽酸。