[發(fā)明專利]一類脫氫水飛薊賓三烷基醚及其制備方法和藥物用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910099405.4
• 申請日: 2009-06-11
• 公開（公告）號: CN101665489A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發(fā)明（設計）人: 趙昱;王曉雨;姜北;馮玉冰;李校堃;巫秀美;曾蘇;郝小江;羅建蓉;劉光明
• 申請（專利權）人: 大理學院
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;A61K31/357;A61P25/28;A61P25/14;A61P25/16;A61P21/00;A61P39/06;A61P43/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及有機合成和醫(yī)藥技術領域。具體而言，本發(fā)明涉及3 位、7位和20位烷基取代的脫氫水飛薊賓三醚類衍生物的制備方法 及其藥物用途，該類化合物具有顯著抑制自由基誘導的脂過氧化物生 成的活性；強效的對抗雙氧水引起的大鼠腎上腺嗜鉻瘤PC12細胞損 傷作用，即對模擬腦神經(jīng)細胞的PC12細胞有抗氧化損傷保護作用； 說明其對保護腦細胞組織抗氧化和腦神經(jīng)抗氧化、防治老年性癡呆癥 等神經(jīng)退行性疾病有積極作用。藥效學結果表明該類脫氫水飛薊賓雙 醚化合物可以預期用于制備防治神經(jīng)退行性疾病類藥物的用途。

背景技術

近年來，老年性癡呆癥(Alzheimer’s?Disease，簡稱AD，又稱早 老性癡呆)在我國發(fā)病率開始逐年增高，給國民生活帶來極大的負面 影響，給患者家庭和社會保障體系帶來了巨大的負擔，國內外政府和 藥業(yè)均將越來越多的研究投入到這種神經(jīng)退行性疾病的成因和治療 研究中，取得了較好的經(jīng)濟效益和社會效益。

神經(jīng)退行性疾病是極為可怕的一系列毀滅性的疾病，其可以毀壞 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，導致多種認知缺陷和/或行動缺陷。就目前的醫(yī) 療技術而言，此類疾病是致殘率及致死率均高的不可治愈性疾病，已 構成現(xiàn)代社會尤其是老齡化社會的一大健康隱患。老年性癡呆癥、帕 金森氏癥(Parkinson’s?Disease)、亨廷頓舞蹈病、蛋白感染素病(prion disease)、肌萎縮性(脊椎)側索硬化都遭遇到大量的神經(jīng)元丟失。

脂質過氧化是自由基作用于多不飽和脂肪酸的產(chǎn)物，含量與自由 基的生成正相關，由于機體有抗氧化的酶系及非酶系的保護作用，使 自由基不斷產(chǎn)生又不斷被清除。隨著年齡的增長，體內的抗氧化劑不 斷下降，清除自由基的能力逐漸減弱，脂質過氧化作用則增強，脂質 過氧化產(chǎn)物增多。脂質過氧化是AD一個重要的發(fā)病機理(文獻： Busciglio等，Nature，1995，378，776-9)。研究指出：在與AD近似乃 至一致的退行性疾病唐氏綜合癥中，神經(jīng)元發(fā)生凋亡而死亡，這種凋 亡便是由脂質過氧化引起。使用過氧化氫酶和自由基清除劑可以阻止 這種脂質過氧化造成的神經(jīng)元凋亡。

此外，活性氧能造成細胞膜雙磷脂層的變化和損傷，有些雙磷脂 層的破壞直接造成AD的病因(文獻：Nitsch，R.M.，Proc?Natl?Acad?SCi USA，1992，89，1671-1675)。Markesbery的研究顯示：脂質過氧化可 以造成細胞膜雙磷脂層的降解從而導致AD患者發(fā)病(Markesbery， W.R.，F(xiàn)ree?Radic?Bio?Med，1997，23，134-147)。因此，使用抗氧化劑 和鐵離子螯合劑都可以減緩脂質過氧化和AD的進程。現(xiàn)在常見的抗 氧化制劑有維生素C、維生素E、銀杏制劑EGb761、褪黑激素、黃 酮和胡蘿卜素類。由于市場的需要，更多的抗氧化劑諸如雌激素類也 開始活躍。

衰老也是老年性癡呆的一大誘因，而衰老基本上都是由自由基攻 擊細胞開始的。老年性癡呆患者的腦組織解剖檢查發(fā)現(xiàn)許多自由基攻 擊的痕跡，如線粒體DNA和核DNA損傷、蛋白氧化損傷、脂質過 氧化、產(chǎn)生深度糖基化最終產(chǎn)物(AGEs)等。自由基攻擊β-淀粉樣 蛋白使之聚合形成糾結及結塊，或者生成多肽自由基。抗氧化劑如自 由基清除劑可以減緩自由基對β-淀粉樣蛋白的毒性損傷。

自由基是一種十分有害的物質，能導致細胞死亡或不可逆的傷 害。除了引起衰老外，還導致神經(jīng)退行性發(fā)生和神經(jīng)元死亡。該類活 性氧(reactive?oxygen?species，簡稱ROS)可對細胞主要成分如細胞 核、線粒體DNA、細胞膜和細胞質蛋白質造成損傷。實驗發(fā)現(xiàn)：神 經(jīng)元對自由基非常敏感，此類自由基和活性氧的產(chǎn)生一旦出現(xiàn)失衡， 神經(jīng)元細胞很可能遭到持續(xù)損傷并造成神經(jīng)退行性疾病諸如老年性 癡呆。