[發(fā)明專利]7及20位脫氫水飛薊賓雙烷醚及其制備方法和藥物用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910099403.5
• 申請日: 2009-06-11
• 公開（公告）號: CN101565419A
• 公開（公告）日: 2009-10-28
• 發(fā)明（設計）人: 趙昱;李海波;夏從龍;馮玉冰;李校堃;巫秀美;郝小江;曾蘇;施貴榮;劉光明
• 申請（專利權(quán)）人: 大理學院
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;A61K31/357;A61P25/28;A61P25/14;A61P25/16;A61P21/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機合成和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及7 位和20位同時烷基取代的脫氫水飛薊賓雙醚的制備方法及其藥物用 途，該類化合物具有顯著抑制自由基誘導的脂過氧化物生成的活性； 強效的對抗雙氧水引起的大鼠腎上腺嗜鉻瘤PC12細胞損傷作用，即 對模擬腦神經(jīng)細胞的PC12細胞有抗氧化損傷保護作用；說明其對保 護腦細胞組織抗氧化和腦神經(jīng)抗氧化、防治老年性癡呆癥等神經(jīng)退行 性疾病有積極作用。此外，該類化合物還對亞鐵離子顯示出強效螯合 作用，以上藥效學結(jié)果表明該類脫氫水飛薊賓雙烷醚化合物可以預期 用于制備防治神經(jīng)退行性疾病類藥物的用途。

背景技術(shù)

神經(jīng)退行性疾病(neurodegenerative?disease)是極為可怕的一系 列毀滅性的疾病，其可以毀壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，導致多種認知缺陷 和/或行動缺陷。就目前的醫(yī)療技術(shù)而言，此類疾病是致殘率及致死 率均高的不可治愈性疾病。已構(gòu)成現(xiàn)代社會尤其是老齡化社會的一大 健康隱患。老年性癡呆癥(即Alzheimer’s?Disease，簡稱AD)、帕金 森氏癥(即Parkinson’s?Disease，簡稱PD)、亨廷頓舞蹈病、蛋白感 染素病(prion?disease)、肌萎縮性(脊椎)側(cè)索硬化都遭遇到大量的 神經(jīng)元丟失。全世界尤其是發(fā)達國家將越來越多的研究經(jīng)費投入到這 種神經(jīng)退行性疾病的成因和治療研究中，開發(fā)了一系列防治神經(jīng)退行 性疾病的新藥，并取得了很好的經(jīng)濟效益和社會效益。其中，老年性 癡呆癥在我國發(fā)病率逐年增高，給國民生活帶來極大的負面影響，給 患者家庭和社會保障體系帶來了巨大的負擔。

衰老是老年性癡呆的一大誘因，而衰老基本上都是由自由基攻擊 細胞開始的。自由基是一種十分有害的物質(zhì)，能導致細胞死亡或不可 逆的傷害。除了引起衰老外，還導致神經(jīng)退行性發(fā)生和神經(jīng)元死亡。 該類活性氧(reactive?oxygen?species，簡稱ROS)可對細胞主要成分 如細胞核、線粒體DNA、細胞膜和細胞質(zhì)蛋白質(zhì)造成損傷。實驗發(fā) 現(xiàn)：神經(jīng)元對自由基非常敏感，此類自由基和活性氧的產(chǎn)生一旦出現(xiàn) 失衡，神經(jīng)元細胞很可能遭到持續(xù)損傷并造成神經(jīng)退行性疾病諸如老 年性癡呆。老年性癡呆患者的腦組織解剖檢查發(fā)現(xiàn)許多自由基攻擊的 痕跡：如線粒體DNA和核DNA損傷、蛋白氧化損傷、脂質(zhì)過氧化、 產(chǎn)生深度糖基化最終產(chǎn)物(AGEs)等。自由基攻擊β-淀粉樣蛋白使 之聚合形成糾結(jié)及結(jié)塊，或者生成多肽自由基。抗氧化劑如自由基清 除劑可以減緩自由基對β-淀粉樣蛋白的毒性損傷。

越來越多的實驗證明氧化還原性金屬如銅和鐵，以及氧壓 (oxygen?stress)是導致老年性癡呆癥的重要誘因。銅和鐵金屬可以 與Aβ肽直接作用，生成的β淀粉樣蛋白是造成AD患者的元兇。金屬 與Aβ的結(jié)合可以使Aβ的物化性質(zhì)改變從而導致該肽的病變。Huang 等人的體外實驗證實：金屬可以促進Aβ的堆積，在AD患者腦部解 剖學檢驗還發(fā)現(xiàn)難溶的淀粉樣塊中金屬銅、鐵和鋅的含量極高，異于 常態(tài)。采用金屬螯合劑可以大大減輕此類蛋白沉積物。在對APP轉(zhuǎn) 基因AD癥小鼠的研究中還發(fā)現(xiàn)，金屬螯合劑可以減輕小鼠腦中Aβ 淀粉樣蛋白的沉積量。雙氧水實驗證明，金屬螯合劑還可以有效減輕 雙氧水對Aβ的細胞毒性以及降低Aβ淀粉樣蛋白的前體物APP的生 成。因此，能夠與金屬離子形成復合物的物質(zhì)有望與抗氧化劑一同形 成治療AD的藥物[X.Huang，R.D.等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，2004， 1012：153-163]。Aβ能夠催化Fe³⁺還原為Fe²⁺，而過程中產(chǎn)生活性 氧以及雙氧水，雙氧水又與Fe²⁺進行Fenton反應從而生成危害性最 強的羥基陰離子。故而能夠螯合Fe²⁺的物質(zhì)將有效地降低羥基陰離子 的生成，從而減輕腦損傷和老年性癡呆的幾率。