[發明專利]一種3-氧代-1-環丁烷羧酸的制備方法

無效

• 申請號: 200910097558.5
• 申請日: 2009-04-10
• 公開（公告）號: CN101555205A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 宋苗根
• 申請（專利權）人: 浙江金伯士藥業有限公司
• 主分類號: C07C62/24
• 分類號: C07C62/24;C07C51/373;C07C51/09
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司
• 代理人: 林寶堂

技術領域

本發明涉及一種醫藥和化學中間體的制備方法，具體涉及一種四元環的合成方法。

背景技術

在現代醫藥和化學的發展中，有一類化合物作為凝血酶抑制劑引起了人們越來越廣泛 的關注，這類化合物中關鍵的作用靶心結構是含有四元環的羧酸官能團，因此在此類化合 物的合成中，四元環的合成顯得尤為關鍵。

在已知文獻中，合成本文目標化合物的方法主要有兩種，一種為通過四氧化鋨氧化四 元環的環外雙鍵而制得產物(Journal?of?the?American?Chemical?Society，1958，80， 5837-5840)，但是這種方法用到的四氧化鋨比較昂貴，并且毒性較大，而且原料很難得到； 另外一種方法需要用到1，3-二溴丙酮作為主要原料(Journal?of?Organic?Chemistry，1988， 53(16)，3841-3843)，該原料價格昂貴，并且純度不高，從而制得的產品質量不理想，并 且因為成本的原因導致難以大規模生產。

在查閱了大量國內外相關文獻和專利以后，我們設計了一條擁有自主知識產權的合成 路線合成目標化合物3-氧代-1-環丁烷羧酸，新方法采用國內容易得到的各種原料，各步 反應條件溫和、工藝簡單，各步反應均為常規操作，有效的避免了采用價格昂貴的原料， 降低了產品的成本，使之大規模應用成為可能。

發明內容

本發明的目的在于提供一種設備簡單、反應條件溫和、便于操作并無損環境的用途廣 泛的醫藥和化學中間體3-氧代-1-環丁烷羧酸的制備方法。

為達上述目的，我們進行了一系列實驗，提出了一條全新的合成路線。

實現本發明的技術方案如下：

一種3-氧代-1-環丁烷羧酸的制備方法，以式(IV)表示的3-氧代-1-環丁烷羧酸按 照如下步驟獲得：

圖中(III)式中R表示甲基、乙基或者異丙基

A.2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷的制備

在反應器中加入1，3-二氯丙酮(I)1倍，甲苯2-10倍(質量比)，乙二醇0.53-0.78 倍(質量比)和催化劑對甲基苯磺酸0.01-0.03倍(質量比)，升溫至100℃攪拌反應，然后 在此溫度下回流分水，直至餾出液為清液，約6小時，然后冷卻至室溫，過濾除去不溶物， 濾液升溫至120℃蒸餾除去甲苯，得到的殘余物為2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷粗品，減壓 蒸餾收集88-92℃/10mmHg餾分，即2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(II)。

B.5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二烷基酯的制備

在反應器中加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺)2-5倍(質量比)，在攪拌條件下分批加入氫 化鈉0.30-0.35倍(質量比)，室溫攪拌1小時，然后滴加丙二酸烷基酯1.03-1.05倍(物質 的量比)，滴加過程中反應混合物溫度不超過70℃，滴加完畢后一次性加入2，2-二氯甲基 -1，3-二氧戊烷(II)1倍，加畢后升溫至80℃繼續攪拌反應24-48小時，然后冷卻至室溫， 加入飽和氯化銨溶液5倍(質量比)，再加入己烷7-8倍(質量比)萃取分液，有機層用無水 硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑無水硫酸鈉后，濾液升溫至90℃除去溶劑，得到的殘余物為 5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二烷基酯(III)粗品，該步產物不需要進一步純化可直 接用于下一步反應。

C.3-氧代-1-環丁烷羧酸的制備

在反應器中加入5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二烷基酯(III)1倍，濃度為20％ 或者濃度為25％的鹽酸溶液3-5倍(質量比)，攪拌均勻后加熱至100℃反應45-55小時，反 應結束后反應混合物冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液用乙醚5-10倍(質量比)萃取，分 液，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑無水硫酸鈉后，濾液升溫至50℃除去溶劑， 得到淡黃色液體，冷卻后凝固成固體，即3-氧代-1-環丁烷羧酸(IV)。

本發明的優點有：

1，本發明采用的各步原料均為市售，來源廣泛，供應充足，并且價格便宜，能有效 的控制生產成本。

2，本發明反應條件相對溫和且工藝簡單，各步反應均為較常規的操作，經過三步反應 得到產物，易于控制，無需復雜的設備。

具體實施方式