[發明專利]N-Boc-3-氨基哌啶及其光學異構體的合成方法

有效

• 申請號: 200910097326.X
• 申請日: 2009-04-07
• 公開（公告）號: CN101565397A
• 公開（公告）日: 2009-10-28
• 發明（設計）人: 沈大冬;張伯引;劉正俊
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56;C07B53/00
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所
• 代理人: 張建青

技術領域

本發明涉及有機化學領域，具體地說是一種中間體N-Boc-3-氨基哌啶及其光學異構體的合成方法。

背景技術

N-Boc-3-氨基哌啶及其光學異構體是是一種重要中間體，主要用作醫藥中間體、有機合成中間體、有機溶劑，也可用于染料生產、農藥生產及香料等方面。

現有的合成方法如下：

1、Brian?R.de?Costa等報道的以3-羥基哌啶為原料，經上保護、甲磺酸酯化、疊氮化、還原反應制得N-Boc-3-氨基哌啶(Journal?of?Medicinal?Chemistry，35(23)：4334-4343，1992；PCT?Int.Appl.，2005000305，06?Jan?2005)。該路線步驟長，收率低(總收率58％)，原料3-羥基哌啶價格較高；疊氮化反應所用的試劑疊氮化鈉比較危險，容易爆炸，難以工業化。

(a)(Boc)₂O，aq?NaHCO₃，rt；(b)MeSO₃Cl，THF，Et₃N；(c)NaN₃，DMF，70℃；(d)H₂，10％Pd/C，MeOH/AcOH(1∶1)。

2、以2，5-二氨基戊酸為原料，與甲醇酯化、成環、還原、上保護得N-Boc-3-氨基哌啶(PCT?Int.Appl.，2007075630，05?Jul?2007；Bioorganic&MedicinalChemistry，14(7)，2131-2150，2006；PCT?Int.Appl.，2003055858，10?Jul?2003；Eur.Pat.Appl.，342675，23?Nov?1989)。該路線在原料中導入手性源，但是在成環過程中容易發生消旋化，影響最終產物的ee值；最后一步上保護基，有兩個氨基，需要嚴格控制溶液的pH值和反應溫度，否則3位氨基也被Boc保護。

(a)SOCl₂，MeOH；(b)AcCl，MeOH，t-BuOMe，2h，15～25℃；(c)LiAlH₄，THF，2h，0～30℃；(d)(Boc)₂O，aq?NaOH，10-15℃，pH：11.8-12.2。

3、以3-氨基吡啶為原料，經催化加氫，上保護得N-Boc-3-氨基哌啶(Ger.Offen.，102004054054，11?May?2006；Heterocycles，36(10)，2383-96；1993)。該合成路線中，還原反應所需要的壓力較高，且氫化不易完全，副產物較多，后處理困難，不易工業化。

(a)AcOH，H₂，Pd，50℃，100bar；(b)(Boc)₂O，aq?NaOH，10-15℃，pH：11.8-12.2。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是要克服上述現有技術存在的缺陷，提供了一種以容易得到的3-哌啶甲酸乙酯或手性3-哌啶甲酸乙酯為原料經三步反應得到N-Boc-3-氨基哌啶及其光學異構體的合成方法，實現工業化生產。

為此，本發明采用如下的技術方案：N-Boc-3-氨基哌啶的合成方法，其步驟如下：1)3-哌啶甲酸乙酯以鹵代烴為溶劑、有機堿為縛酸劑，在0-10℃之間，滴加二碳酸二叔丁酯，反應完畢后，依次用堿溶液、酸溶液、飽和鹽水洗滌，所得的有機相干燥、回收溶劑得N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯；

2)以1，4-二氧六環為溶劑，N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯進行氨解反應，之后蒸干、重結晶得N-Boc-3-哌啶甲酰氨；

3)在0℃以下，N-Boc-3-哌啶甲酰氨滴加到次氯酸鈉和氫氧化鈉的溶液中，反應完成后，進行萃取、洗滌、干燥、蒸干得N-Boc-3-氨基哌啶。

以(S)或(R)-3-哌啶甲酸乙酯N-Boc-3-氨基哌啶為原料時，經上述三步反應能得到N-Boc-3-氨基哌啶光學異構體，即(S)或(R)-N-Boc-3-氨基哌啶。

本發明的合成路線如下：

其中，(2)3-哌啶甲酸乙酯，(2a)(S)-3-哌啶甲酸乙酯，(2b)(R)-3-哌啶甲酸乙酯；

(3)N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯，(3a)(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯，(3b)(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯；