[發(fā)明專利]一種阿昔洛韋2/3水合物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910097244.5
• 申請(qǐng)日: 2009-03-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101602764A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-12-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蒲通;范一;陳恬;雷鳴;王乃星;楊振;楊建明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江車頭制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D473/18
• 分類號(hào): C07D473/18;A61P31/12
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 黃美娟;王 兵

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種核苷類藥物阿昔洛韋(ACV)的2/3水合物的制備方法。

(二)背景技術(shù)

阿昔洛韋是一種新型的HBV-DNA聚合酶仰制劑，是一種新型的廣譜抗病毒藥物，其對(duì)動(dòng)物和人具有抗病毒活性。

Kristl(Int.J.Phar.1996，139，231-235)報(bào)道了ACV的2/3水合物、不穩(wěn)定無(wú)水晶型和無(wú)水(穩(wěn)定)晶型1和無(wú)水晶型，研究表明，與其它幾種晶型相比，ACV2/3水合物具有更加良好的水溶性，因此具有更加良好的生物利用度，適于制備抗病毒藥劑，歐洲藥典中的ACV即為2/3水合物。但未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道ACV2/3水合物的制備方法和XRD表征數(shù)據(jù)。Young(Arch.Pharm.Res.2008，31，231-234)報(bào)道的ACV水合物(Form?3)晶型，其熱重分析(TG)有約6.74％的失重。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種工藝簡(jiǎn)單、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的阿昔洛韋2/3水合物(即ACV2/3水合物)的制備方法。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種阿昔洛韋2/3水合物的制備方法如下：將阿昔洛韋和水按1∶5～50的重量比投料，在50～100℃溶解后，過(guò)濾，濾液冷卻至0～30℃析晶，過(guò)濾收集結(jié)晶，所得結(jié)晶于0～150℃干燥0.5～24小時(shí)即得所述的阿昔洛韋2/3水合物。

本發(fā)明所述技術(shù)方案，如果在高溫下(如100℃以上)干燥較長(zhǎng)時(shí)間，容易失太多水，一般如干燥至化合物中水分質(zhì)量含量低于5.1％時(shí)，可在60～80％的相對(duì)濕度環(huán)境下放置8～10小時(shí)，即得到所述的阿昔洛韋2/3水合物。

本發(fā)明所述析晶時(shí)間推薦為1～24小時(shí)。

進(jìn)一步，阿昔洛韋和水的投料重量比優(yōu)選為1∶10～15。

冷卻析晶條件優(yōu)選為：冷卻至20～30℃析晶4～10小時(shí)。

干燥條件優(yōu)選為：所得結(jié)晶在50～100℃干燥5～12小時(shí)。

本發(fā)明具體推薦所述制備方法按照如下步驟進(jìn)行：將阿昔洛韋和水按1∶5～50的重量比投料，在50～100℃溶解后，過(guò)濾，濾液冷卻至20～30℃析晶4～10小時(shí)，過(guò)濾收集結(jié)晶，所得結(jié)晶于50～100℃干燥5～12小時(shí)即得所述的阿昔洛韋2/3水合物。

本發(fā)明制得的所述的阿昔洛韋2/3水合物，其使用Cu-Kα輻射，以2θ角度和晶面間距d值表示的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)如下所示：

所述的阿昔洛韋2/3水合物，用KBr壓片，其紅外吸收光譜在約3522、約3471、約3438、約3294、約3180cm^-1、約2854cm^-1、約2698、約1716cm^-1、約1631cm^-1、約1610cm^-1、約1483cm^-1、約1388cm^-1、約1182cm^-1、約1105cm^-1、約1049cm^-1、約902cm^-1處有吸收峰。

所述的阿昔洛韋2/3水合物，其熱重分析(TG)有5.1％的失重。

本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)，本發(fā)明制備的ACV2/3水合物具有如下優(yōu)點(diǎn)：

(1)具有大規(guī)模生產(chǎn)制劑所需的性能。例如：在250℃以上分解，流動(dòng)性和堆積密度性良好，便于制劑和大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

(2)具有良好的晶型穩(wěn)定性。穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，本發(fā)明制備的ACV2/3水合物在常溫和小于50％濕度環(huán)境中密封保存一年以上，晶型保持不變，含量不降低，完全符合歐洲藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可在避光、陰涼和干燥條件下長(zhǎng)期保存。

(四)附圖說(shuō)明：

圖1是本發(fā)明制備的ACV2/3水合物的X-射線粉末衍射光譜圖。

圖2是本發(fā)明制備的ACV2/3水合物的TG譜圖。

圖3是本發(fā)明制備的ACV2/3水合物的單晶結(jié)構(gòu)圖。

圖4是本發(fā)明制備的ACV2/3水合物的紅外吸收譜圖。

(五)具體實(shí)施方法

以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，而非限制本發(fā)明。

實(shí)施例1