[發(fā)明專利]一種3-羥基頭孢化合物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910097087.8
• 申請(qǐng)日: 2009-04-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101525341A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-09-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 池正明;南宮潤(rùn)葉;張?jiān)迫A
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江東邦藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/59
• 分類號(hào): C07D501/59;C07D501/08
• 代理公司: 臺(tái)州市方圓專利事務(wù)所
• 代理人: 張向飛;張智平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種頭孢類抗生素中間體的制備方法，具體地說(shuō) 涉及一種3-羥基頭孢化合物的制備方法；屬于藥物中間體合成技 術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

自1929年英國(guó)醫(yī)生Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素以來(lái)，人類對(duì)抗生素 的研究取得很大發(fā)展，但由于青霉素抗菌譜較窄，易引起過(guò)敏性 休克和不穩(wěn)定等特點(diǎn)，使其應(yīng)用受到限制，為此，人們對(duì)青霉素 的化學(xué)結(jié)構(gòu)做了大量改造工作，以發(fā)現(xiàn)具有高效、廣譜、低毒、 耐酶、穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)的抗生素。其中頭孢類抗生素如頭孢克洛、頭 孢布烯、頭孢唑肟等是臨床常用的高效抗生素，其特點(diǎn)是抗菌譜 較廣，對(duì)厭氧菌有高效；引起變態(tài)反應(yīng)一般比青霉素低，約為青 霉素的1/4，特別是引起過(guò)敏性休克的病例比青霉素少，使用較 安全；對(duì)及各種細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，比多數(shù)半合成青霉素穩(wěn) 定；它的作用機(jī)制和青霉素類相同，也是阻礙轉(zhuǎn)肽化作用，抑制 細(xì)菌細(xì)胞壁的生成，以達(dá)到殺菌目的。3-羥基頭孢化合物是合成 頭孢類抗生素關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有手心中心。3-羥基 頭孢化合物對(duì)應(yīng)的醇酮互變異構(gòu)體如下所示：

現(xiàn)有合成3-羥基頭孢烯化合物主要是以半合成的方法對(duì)7-氨 基頭孢烷酸(7-ACA)或青霉素G鉀鹽(PGK)進(jìn)行改造而得到。其 中Yoshioka，M.等人在Pure?Appl.Chem.1987，59，1041and references?therein中報(bào)道了以青霉素G鉀鹽(PGK)為起始原料經(jīng) 過(guò)5步反應(yīng)獲得如式(I)的化合物3-羥基頭孢化合物及其對(duì)應(yīng)的 醇酮互變異構(gòu)體；在Yoshioka，M.等人的報(bào)道中采用了劇毒化學(xué)品 甲基磺酰氯作為酰化試劑，采用了“一鍋燴”的技術(shù)。但從原料噻 唑啉烯醇酯衍生物合成3-羥基頭孢烯化合物的收率僅為70％。

Ermanno?Bernasconi等人在Organic?Process?Research?& Development?2002，6，158中介紹的3-羥基頭孢烯化合物制備方法 是：以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，采用二苯甲基作為酸基 保護(hù)基，然后經(jīng)過(guò)6步反應(yīng)制得含二苯甲基酯的3-羥基頭孢烯化合 物。以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)作為起始原料成本較高，收率低， 污染嚴(yán)重的現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種收率和純度高， 成本低，污染較小的3-羥基頭孢化合物的制備方法。

本發(fā)明的目的是通過(guò)下列技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：一種3-羥基頭 孢化合物的制備方法，該方法包括以下步驟：

A、磺酰化反應(yīng)：在溶劑中加入結(jié)構(gòu)式為式II的噻唑啉烯醇酯 衍生物與對(duì)甲苯磺酰氯，攪拌溶解后，堿作用下在溫度-10℃～25 ℃的條件下磺酰化反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式為式III的化合物；

B、烯胺化反應(yīng)：將上述得到的式III化合物反應(yīng)液脫水后，加 入嗎啉和堿在溫度為-30℃～5℃的條件下烯胺化反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式 為式IV的化合物；

C、溴代反應(yīng)：將溫度降至-60℃～-10℃，在上述烯胺化反應(yīng) 得到的式IV的化合物反應(yīng)液加入縛酸劑，控制溫度為-60℃～-10 ℃，加入液溴經(jīng)過(guò)溴代反應(yīng)0.5～5小時(shí)后生成結(jié)構(gòu)式為式V的化 合物反應(yīng)液；

D、環(huán)合反應(yīng)：將上述溴代反應(yīng)后的式V的化合物反應(yīng)液加入 到鹽酸和甲醇溶液中在溫度為0℃～30℃的條件下環(huán)合反應(yīng)5～ 10小時(shí)；萃取、濃縮、結(jié)晶、過(guò)濾和干燥后得到式I的3-羥基頭 孢化合物；

其中式中R₁CO是氨基保護(hù)基，R₂是H、對(duì)硝基芐基、間硝基 芐基中的一種。

利用本發(fā)明的方法制備的3-羥基頭孢化合物是頭孢克洛、頭 孢唑肟、頭孢布坦(布烯)、頭孢沙啶、頭孢泊肟酯和頭孢羅林 (Ceftaroline)等頭孢類藥物的關(guān)鍵中間體。