[發明專利]乙基丙二酰基取代水飛薊賓及其制備方法和藥物用途

無效

• 申請號: 200910096040.X
• 申請日: 2009-02-02
• 公開（公告）號: CN101475566A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發明（設計）人: 李校堃;龔景旭;黃可新;汪峰;李海波;姜皞;鄒宏斌;巫秀美;郝小江;瞿佳;趙昱
• 申請（專利權）人: 溫州醫學院;李校堃
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;A61K31/357;A61P31/22;A61P15/00
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及一個23位乙基丙二酰基取代的水飛薊賓衍生物即化合物丙二酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氫-3，5，7-三羥基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧六環-2]-甲基乙酯的制備方法和醫藥用途。該化合物被發現具有抑制II型單純皰疹病毒HSV-2復制的功能，因此該化合物或其可藥用鹽可以預期用于制備治療由II型單純皰疹病毒HSV-2引發的生殖器皰疹和/或生殖器炎癥的藥物。

背景技術

單純皰疹病毒直徑約為120-150微米，含有DNA的核位于中間，向外依次由包膜、體被、衣殼三種同心結構組成，衣殼表面為162個殼微粒組成的3∶3∶2軸對稱的20面體，在低溫下可生存數月，濕熱50℃及干燥90℃30分鐘處理可滅活。單純皰疹病毒可分為I型和II型二種，I型皰疹病毒(HSV-1)主要感染腰以上部位的皮膚粘膜和器官，HSV-1主要通過呼吸道、皮膚和粘膜密切接觸傳播，99％的口唇粘膜、鼻前庭、眼結膜、咽喉部的炎癥及皰疹，口和口周圍發生的皰疹都是由I型皰疹病毒感染引起的。II型皰疹病毒(HSV-2)主要存在于女性宮頸、陰道、外陰皮膚及男性的陰莖、尿道等處，是引起生殖器發炎和皰疹的罪魁禍首。

HSV-2病毒經性器官接觸后，潛伏約2-20天(平均6天)，HSV-2感染引起的生殖器皰疹臨床表現中可分為原發和復發兩種，患病部位先有燒灼感，很快在紅斑基礎上發生3-10個成群的紅色丘疹，伴有瘙癢，丘疹很快變成小水皰，3-5天后變為膿皰，破潰后形成大片的糜爛和潰瘍，自覺疼痛，最后結痂愈合。整個病程可持續20天左右。男性好發于龜頭、冠狀溝、尿道口、陰莖、陰囊、大腿和臂部等處。女性好發于陰唇、陰阜、陰蒂、肛周或陰道。約90％的病人，病毒可同時侵犯子宮頸，出現陰道分泌物增多或下腹痛，并可并發宮頸炎和子宮炎。大多數男女病人雙側腹股溝淋巴結腫大。后期炎癥波及尿道、膀胱時，可出現排尿困難、尿痛、尿頻、嚴重者可發生尿潴留等現象。此外，被感染者還可能有其它癥狀同時出現，如發熱、全身不適、頭痛、頸項強直、腦膜炎和骶部神經系統功能不全。

生殖器皰疹病毒與生殖器惡性腫瘤關系密切，引起生殖器皰疹的II型皰疹病毒可能是宮頸癌的潛在致癌因子。研究發現，患過生殖器皰疹的婦女比未患過者得宮頸癌的危險性大5～10倍，并且，在宮頸癌組織、剝脫細胞或癌前期細胞中發現了II型皰疹病毒特異抗原，從而表明II型皰疹病毒在宮頸癌的發生過程中起了重要作用。另外，從陰莖癌病人的活檢材料中也觀察到單純皰疹病毒樣顆粒。此外，近年來人們也注意到孕婦與II型皰疹感染的嚴重性。對妊娠的患者或無癥狀攜帶者來說，最嚴重的是傳染給新生兒，孕婦患生殖器皰疹可導致胎兒畸形、流產、死產。

對HSV-2感染引起的病毒性疾病目前尚無特效治療方法，臨床上主要的治療措施為采用阿昔洛韋等抗病毒藥物。此外，人白細胞干擾素也可抑制病毒繁殖，減少生殖器皰疹的復發率。然而，使用此類激素類藥品、抗菌素類藥品存在較大的毒副作用和易使病人產生耐藥性以及菌群失調等不足之處。

中醫將II型單純性皰疹病毒感染疾病稱為“陰瘡”，其病性早期屬熱證、實證，為濕熱、毒火阻滯肝脈；后期則伴有肝腎不足。中藥外用藥可用包括外用1％氯鋅油，紫草油等方法，但治療效果不十分理想；常用方藥為清毒神圣湯加減、牛黃解毒丸、六味地黃丸加減和龍膽瀉肝湯等，但對本病癥無顯著的針對性。

因此，應用現代病毒藥理學技術、利用現代藥物化學之設計、合成、分離、純化手段，尋找創新性的先導化合物骨架，開發出新的能夠避開核苷類抗病毒藥物的副作用并能有效治療II型單純皰疹病毒感染暨防治生殖器皰疹的藥物是十分必要的。