[發(fā)明專利]一類木質(zhì)素黃酮類化合物及其制備方法和藥物用途

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910095813.2
• 申請(qǐng)日: 2009-02-02
• 公開（公告）號(hào): CN101508693A
• 公開（公告）日: 2009-08-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李校堃;汪峰;黃可新;龔景旭;馮玉冰;楊雷香;王曉雨;巫秀美;瞿佳;曾蘇;趙昱
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)學(xué)院;李校堃
• 主分類號(hào): C07D407/04
• 分類號(hào): C07D407/04;A61K31/357;A61P39/06;A61P37/00;A61P35/00;A61P9/10;A61P25/28;A61P1/16;A61P19/06;A61P43/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及具有抑制黃嘌呤氧化酶、對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞有抗氧化損傷保護(hù)作用、防治老年性癡呆癥、防治由自由基損傷引起的肝細(xì)胞損傷的一類B環(huán)二氧六環(huán)的二氫黃酮醇木質(zhì)素化合物的制備方法及其醫(yī)藥用途。藥理學(xué)試驗(yàn)表明：該類化合物具有強(qiáng)效抑制黃嘌呤氧化酶活性，可以預(yù)期發(fā)展成為防治由黃嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛風(fēng)病的藥物。此外，該化合物還表現(xiàn)出很強(qiáng)的對(duì)抗自由基引起的大鼠腎上腺嗜鉻瘤細(xì)胞即PC12細(xì)胞損傷作用，也即對(duì)模擬腦神經(jīng)細(xì)胞的PC12細(xì)胞有抗氧化損傷保護(hù)作用，說明其對(duì)保護(hù)腦細(xì)胞組織抗氧化和腦神經(jīng)抗氧化、防治老年性癡呆癥有積極作用，可以預(yù)期用于制備該類藥物的用途。另外，該類化合物還被發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)效保護(hù)由自由基損傷引起的肝細(xì)胞損傷作用，從而可以預(yù)期發(fā)展成為預(yù)防或治療急、慢性肝損傷類疾病、保肝護(hù)肝類藥物或藥物組合物。

背景技術(shù)

木質(zhì)素黃酮類化合物是一類具備眾多藥效學(xué)活性的雜木質(zhì)素類化合物，其來源于由一分子苯丙素和一分子黃酮結(jié)合而成的一類含有C6-C3-C6-C3-C6結(jié)構(gòu)單元的天然產(chǎn)物。其代表性化合物當(dāng)屬一個(gè)由二氫黃酮醇和一分子苯丙素組成的二氫黃酮醇木質(zhì)素，即存在于菊科植物水飛薊的種子中的天然產(chǎn)物水飛薊賓。水飛薊已在臨床上廣泛應(yīng)用，在市場上其商品名為利肝隆(Legalon^TM或Flavobion^TM)。三十多年的臨床實(shí)驗(yàn)證明該藥具有確切的療效和低毒性(參閱Flora?K.等人，Am.J.Gastroenterol，1998，93，139-143；Saller?R.等人，Drugs，2001，61(14)，2035-2063)。水飛薊中水飛薊賓含量最多，活性也較高，故關(guān)于水飛薊賓之藥效學(xué)研究最為廣泛。國家藥品監(jiān)督管理局制訂的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)水飛薊素一欄中，要求含水飛薊素以水飛薊賓計(jì)算，不得少于68％。該藥作用主要有以下幾點(diǎn)：(一)抗自由基活性：水飛薊素對(duì)于由四氯化碳、半乳糖胺、醇類和其他肝毒素造成的肝損害具有保護(hù)作用；(二)保護(hù)肝細(xì)胞膜：通過抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)維持細(xì)胞膜的流動(dòng)性，保護(hù)肝細(xì)胞膜；(三)促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)和再生；(四)抗腫瘤作用：各種活性氧能氧化鳥嘌呤形成8-羥基鳥嘌呤，造成DNA損傷，進(jìn)而引起腫瘤，水飛薊賓作為一個(gè)有效的抗自由基物質(zhì)也顯示了預(yù)防和治療腫瘤的作用。水飛薊賓類化合物具有確切的療效，但是由于其水溶性和生物利用度上的一些不足限制了該藥物的市場。故尋找水飛薊賓類新的衍生物，包括尋找結(jié)構(gòu)上跨度更大的二氫黃酮醇木質(zhì)素類衍生物，使其能夠具有更高或者更新的藥理活性，以期獲取自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥，實(shí)屬必要。

本發(fā)明根據(jù)此線索，設(shè)計(jì)并合成了一類具有新穎骨架結(jié)構(gòu)的B環(huán)二氧六環(huán)的二氫黃酮醇木質(zhì)素的類似物，并以對(duì)模擬腦神經(jīng)細(xì)胞的PC12細(xì)胞之抗氧化損傷保護(hù)作用作為藥效學(xué)篩選模型對(duì)其清除由雙氧水H₂O₂引起的自由基、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的效能進(jìn)行評(píng)估，以期篩選出能夠有效抑制或減緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的凋亡、保護(hù)腦神經(jīng)抗氧化、防治老年性癡呆癥的先導(dǎo)化合物。另外，該類化合物還被發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)效保護(hù)由自由基損傷引起的肝細(xì)胞損傷作用，從而可以預(yù)期發(fā)展成為預(yù)防或治療急、慢性肝損傷類疾病、保肝護(hù)肝類藥物。

此外，痛風(fēng)病也是常見的多發(fā)性疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論證實(shí)痛風(fēng)病的致病因素之一是黃嘌呤氧化酶(EC1.2.3.2，簡稱為XO)。此酶是體內(nèi)核酸代謝的一個(gè)重要酶，能催化次黃嘌呤和黃嘌呤生成尿酸和超氧陰離子，若機(jī)體不能及時(shí)清除產(chǎn)生的尿酸，使尿酸結(jié)晶鹽在關(guān)節(jié)處沉積，就會(huì)引起痛風(fēng)；產(chǎn)生過多的超氧陰離子也可引起多組織受損，因此測定化合物對(duì)XO的作用對(duì)發(fā)現(xiàn)新的XO抑制劑有重要意義。從天然產(chǎn)物以及其衍生物中篩選出黃嘌呤氧化酶抑制劑先導(dǎo)化合物也是開發(fā)治療痛風(fēng)病新藥的重要任務(wù)。

綜上所述，本發(fā)明涉及一類B環(huán)二氧六環(huán)的二氫黃酮醇木質(zhì)素的多種藥效學(xué)活性及其用于制備防治相關(guān)疾病藥物的用途，測試并發(fā)現(xiàn)其抑制黃嘌呤氧化酶活性，對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞有抗氧化損傷保護(hù)作用，從而可以預(yù)期其發(fā)展成為防治老年性癡呆癥藥物、保肝護(hù)肝藥物以及由黃嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛風(fēng)病的藥物或藥物組合物，由此完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一類具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的B環(huán)二氧六環(huán)的二氫黃酮醇木質(zhì)素或其可藥用鹽：

式(I)

其中，R₁為氫原子或甲氧基；當(dāng)R₁為氫時(shí)，R₂是氫原子、甲氧基或芐氧基；當(dāng)R₁為甲氧基時(shí)，R₂是甲氧基。