[發明專利]一種三乙酰更昔洛韋的化學合成方法

無效

• 申請號: 200910095651.2
• 申請日: 2009-01-15
• 公開（公告）號: CN101475572A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發明（設計）人: 張小順
• 申請（專利權）人: 張小順;陶慧紅
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司
• 代理人: 黃美娟;王 兵

(一)技術領域

本發明涉及一種三乙酰更昔洛韋{9-[2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙氧基]甲基-2-乙酰胺基-6-氧-嘌呤}的化學合成方法。

(二)背景技術

關于更昔洛韋的合成，文獻中報道的方法很多，但基本原理是一致地，1982年至今，先后有多家公司申請專利，但基本上是以鳥嘌呤及其衍生物為主要原料與各種乙酰氧甲基醚或鹵甲基醚進行縮合反應的。湖北醫藥研究院(中國專利CN99127165，1999)采用二乙酰鳥嘌呤和1，3-二鹵代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯進行縮合、脫鹵及水解得到更昔洛韋，這條工藝涉及到一個重要中間體的合成，也就是本發明提到的三乙酰更昔洛韋，三乙酰更昔洛韋經過水解即得更昔洛韋，更昔洛韋的產品質量主要取決于三乙酰更昔洛韋的質量，如果三乙酰更昔洛韋質量差，那么水解得到的更昔洛韋將很難達到合格的質量，即使通過純化的手段勉強達到質量要求，收率損失也是非常巨大。中國專利CN99127165的制備方法得到的三乙酰更昔洛韋純度很低，一般只有67％，其他為未反應的起始物二乙酰鳥嘌呤和水解了一個乙酰基的二乙酰更昔洛韋，另外有時候會產生一個15％左右的不明雜質，水解成更昔洛韋后非常難以除去，而其制備的三乙酰更昔洛韋成糖漿狀，因此無法進行精制提純，生產上都是直接水解成更昔洛韋后在精制，由于雜質太多，并且更昔洛韋精制除去雜質比在三乙酰更昔洛韋時除去雜質困難得多，水解得到的更昔洛韋需要精制8次左右才能勉強合格，工藝重現性很差。

并且由于采用2，9二乙酰鳥嘌呤作為起始原料反應很難完全，通過CN99127165，1999的后處理方法得到的三乙酰更昔洛韋含有比較高的未反應的嘌呤衍生物，制備出來的更昔洛韋鳥嘌呤雜質很高，其他雜質也非常多，需要8次以上水精制，收率非常低。

(三)發明內容

本發明要解決的技術問題在于提供一條工藝合理、反應收率高、生產成本低、基本無三廢的高純度三乙酰更昔洛韋的化學合成方法。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種結構如式(I)所示的三乙酰更昔洛韋的制備方法，是以結構如式(II)所示的單乙酰鳥嘌呤和結構如式(III)所示的1，3-二鹵代-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷為原料，在催化劑作用下在有機溶劑A中于100～150℃充分反應，反應液經分離處理得到結構如式(IV)所示的二鹵代-2-乙酰-更昔洛韋，二鹵代-2-乙酰-更昔洛韋再在有機溶劑B中與醋酸鹽于70～150℃充分反應，反應混合物經后處理得到三乙酰更昔洛韋；反應式如下：

在式(III)、式(IV)中，X代表鹵素，優選Cl。

所述的催化劑為無機酸、路易斯酸、1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷基酸、1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺酸或者6～8個碳原子的芳香烴磺酸，所述的無機酸和路易斯酸可以選自常用的無機酸和路易斯酸，常用的無機酸有鹽酸、濃硫酸等，常用的路易斯酸有氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼、五氯化鈮以及鑭系元素的三氟甲磺酸鹽等，本發明所述催化劑優選濃硫酸、鹽酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸或對甲苯磺酸，最優選對甲苯磺酸。

所述的有機溶劑A選自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二乙基甲酰胺(DEF)、環丁砜或沸點80～150℃的芳香烴，如甲苯、二甲苯、氯苯等，最優選二甲苯。

所述的有機溶劑B選自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二乙基甲酰胺(DEF)、環丁砜或沸點80～150℃的芳香烴，最優選DMF。

所述的醋酸鹽優選醋酸鉀。

本發明推薦所述的單乙酰鳥嘌呤和1，3-二鹵代-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷的投料摩爾比為1：1.0～5.0，優選1：1.1～3.0，更優選1：1.2～2.0。

單乙酰鳥嘌呤與催化劑的投料摩爾比推薦為1：0.01～0.3，優選1：0.02～0.2，更優選1：0.03～0.1，最優選1：0.03。

有機溶劑A的質量用量推薦為單乙酰鳥嘌呤質量的1～10倍，優選4～6倍。

本發明推薦所述的二鹵代-2-乙酰-更昔洛韋與醋酸鹽的投料摩爾比為1：2.0～10.0，優選1：3～8，更優選1：3～5。

有機溶劑B的質量用量為二鹵代-2-乙酰-更昔洛韋質量的1～4倍，優選2～3倍。

本發明可采用TLC跟蹤監測單乙酰鳥嘌呤和1，3-二鹵代-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷的反應進度，一般反應時間在6～72小時。

所述的二鹵代-2-乙酰-更昔洛韋與醋酸鹽的反應進程也可用液相色譜進行跟蹤。