[發明專利]抗腫瘤藥物CL168、其合成方法及應用

有效

• 申請號: 200910094773.X
• 申請日: 2009-07-28
• 公開（公告）號: CN101619089A
• 公開（公告）日: 2010-01-06
• 發明（設計）人: 雷海民;陳大剛
• 申請（專利權）人: 陳大剛
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;C07J75/00;A61K31/58;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 昆明正原專利代理有限責任公司
• 代理人: 陳 左

技術領域

本發明涉及化學和生物科學領域的藥用化合物，具體涉及到具有結構通式I和II的抗腫瘤藥物CL168、其合成方法和應用。

背景技術

腫瘤是危害人類健康的主要疾病之一，居各類疾病死亡率的第二位。大量臨床治療證明，化療和放療在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常細胞也有極大的破壞效應。這些療法使得人體的造血系統和免疫功能遭受嚴重的損害，極易導致病人死亡。對血管的依賴性是一切腫瘤細胞所共有的，血管生成是腫瘤生長和轉移中的一個重要步驟，無論原發性腫瘤和繼發性腫瘤，一旦生長直徑超過2mm，都會有血管生成，隨之將是腫瘤迅速生長，轉移發生。(Folkman?J.what?isthe?evidence?that?tumors?are?angiogenesis?department？J?Natl?Cancer?Inst.1990，82：4-6.)。

目前對腫瘤的治療主要有三大類藥物，分別為細胞毒藥物，放、化療輔助類藥物，血管生長抑制劑。目前血管生長抑制劑是一類非常有前途的抗腫瘤藥物。

發明內容

本發明是基于CAM模型(Ribatti?D，Vacca?A，et?al.The?chick?embryochorioallantoic?membrane?as?a?model?for?in?vivo?research?on?anti-angiogenesis.CurrPharm?Biotechnol.2000?Jul；1(1)：73-82.)及VEGF(Gretten?TF，Korangy?F，et?al.Molecular?therapy?for?the?treatment?of?hepatocellular?carcinoma.Br?J?Cancer.2009Jan?13；100(1)：19-23.)篩選基礎上，從上百種天然產物的結構修飾物中篩選出來一類結構骨架新穎，活性明確，抗腫瘤靶點較為明確的一類化合物，命名為CL168。藥理實驗證明該類化合物有明顯的抗腫瘤作用，其中CL168-6抗腫瘤治療指數為49.3，可用于制備預防和治療肝癌、肺癌等癌癥及免疫疾病的藥物。

本發明的目的之一是提供CL168結構通式I及其中間體的合成工藝路線。

本發明的目的之二是提供CL168結構通式II及其中間體的合成工藝路線。

本發明的目的之三是提供CL168?I和II及其中間體在抗腫瘤、提高免疫等方面的應用。

本發明的目的可以通過下列措施來實現：

所述化合物CL168結構通式I的制備方法，包括如下步驟：

(1)將膽甾醇(化合物2)溶于有機溶劑，一定溫度下與醋酐在催化劑的催化下生成膽甾醇醋酸酯(化合物3)；

(2)將上述生成的化合物3溶于有機溶劑，一定溫度下與溴代試劑在催化劑的催化下生成7-溴代-膽甾醇-3-醋酸酯(化合物4)；

(3)將上述生成的化合物4溶于有機溶劑，一定溫度下與堿發生消除反應生成7-脫氫膽甾醇-3-醋酸酯(化合物5)；

(4)將上述生成的化合物5溶于有機溶劑，一定溫度下，與堿發生水解反應生成7-脫氫膽甾醇(化合物6)；

(5)將上述生成的化合物6溶于有機溶劑，一定溫度下，與氧化劑發生氧化反應生成5α，8α-環二氧-膽甾-6-烯-3-醇(化合物7)；

(6)將上述生成的化合物7溶于有機溶劑，一定溫度下，與氧化劑發生氧化反應生成5α，8α-環二氧-膽甾-6-烯-3-酮(化合物1，CL168-6)；

上述方法中步驟(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)的反應式為：

其中STEP?1中使用的有機溶劑是含有2-20個碳原子的醚、醇、烷烴、芳香烴、酮、鹵代烷、酰胺、腈、酯或者它們各種比例的混合物；溫度為-20℃至250℃；催化劑是質子酸或有機堿，其中質子酸以硫酸為代表，有機堿以吡啶為代表；化合物2與醋酐的摩爾比為1∶1-20。

其中STEP?2中使用的有機溶劑是含有1-20個碳原子的芳香烴、烷烴、醚、酮、鹵代烷、酰胺、腈、酯或者它們各種比例的混合物；溫度為-10℃至150℃；溴代試劑為溴代丁二酰亞胺(NBS)、溴化氫、乙酰溴；催化劑是三苯基磷或波長為290-800nm光源；化合物3與溴代試劑的摩爾比為1∶1-10。

其中STEP?3中使用的有機溶劑是含有1-20個碳原子的芳香烴、烷烴、醚、酮、鹵代烷、酰胺、腈、酯或者它們各種比例的混合物；溫度為0℃至150℃；催化劑是有機堿，有機堿以吡啶和三乙胺為代表；化合物4與有機堿的摩爾比為1∶1-10。