[發明專利]13-烷氧代-3,15-二氧代赤霉酸酯及其制備方法

無效

• 申請號: 200910094180.3
• 申請日: 2009-03-11
• 公開（公告）號: CN101497590A
• 公開（公告）日: 2009-08-05
• 發明（設計）人: 陳靜波;張洪彬;卿晨;張雁麗;孫竹先;劉建平;曾祥慧;李良
• 申請（專利權）人: 云南大學;昆明醫學院
• 主分類號: C07D307/93
• 分類號: C07D307/93;A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 昆明正原專利代理有限責任公司
• 代理人: 陳 左

技術領域

本發明涉及醫藥衛生和化學領域的藥用化合物，具體是一種13-烷氧代-3，15-二氧代赤霉酸酯類物質及其制備方法。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的一類疾病，化學療法是目前控制和治療惡性腫瘤的重要手段。化學療法的核心是高活性，高選擇性、無毒或低毒副作用的抗癌化合物的發現和應用。目前臨床應用的化療藥物不少都有使患者惡心、嘔吐、白細胞下降、骨髓抑制等毒副作用，影響了患者身體健康和生活質量，因而極大地限制了化療藥物的臨床應用。因此，尋找治療指數高的抗腫瘤新化合物成為新藥研究的一項重要課題。

赤霉素是一類廣泛存在于植物和微生物體內、具有植物生長促進或植物生長抑制生物活性的四環二萜類化合物，以商業化發酵生產的赤霉素，如GA₃、GA₄、GA₇為原料進行結構改造，以期發現具有更好植物生長促進或植物生長抑制活性以及其它諸如抗菌、抗癌等新活性的赤霉素及其衍生物有著重要的應用價值。

在本發明前期的研究中，本申請的發明人以赤霉酸GA₃為原料合成得到的3位和15位同時被氧化成羰基的赤霉酸衍生物并發現這類化合物具有很強的抗癌活性，同時對正常細胞毒性較低，已于2004年申請了專利并獲得授權，專利號為ZL200410021939。近期我們又發現13位鹵代的3，15-二氧代赤霉酸酯具有很好的抗腫瘤活性。在本發明中我們制備了一系列13位烷氧基化的衍生物并發現這一類化合物具有顯著的體外對人腫瘤細胞株生長增殖的抑制活性。

發明內容

本發明提出了一種具有結構通式(A)的化合物：即13-烷氧代-3，15-二氧代赤霉酸酯類物質，本發明并提供了該化合物的制備方法，該類化合物經抗癌活性實驗證明，具有較強的體外抗腫瘤活性。

本發明的目的是這樣實現的：

式中R¹為甲基、2個碳到5個碳的烷基、芐基；R²為氫、取代的芐基及1個碳到5個碳的烷基。

本發明制備上述化合物的方法如下：以3，13，15-三羥基赤霉酸酯(2)為起始原料，化合物(2)參照專利ZL200410021939中的方法制備。化合物(2)在低極性溶劑中低溫下加入二甲亞砜與適當比例的草酰氯或二甲亞砜與氯化亞砜形成的氧化劑，氧化3位和15位羥基為3，15-二羰基的同時，13位同時發生氯代反應生成具有結構通式(1)的化合物，即13-鹵代-3，15-二氧代赤霉酸酯。

以化合物(2)制備化合物(1)的反應式如下：

式中(1)和(2)的R¹＝CH₃；2-5個碳的烷基及芐基，

a)DMSO，ClCOCOCl或DMSO，SOCl₂，NEt₃/CH₂Cl₂。

所述的低極性溶劑為苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正已烷、環已烷、石油醚，用量為10～100mL溶劑/g底物；以二甲亞砜與草酰氯或二甲亞砜與氯化亞砜在-70℃至-40℃下形成的化合物為氧化劑，加入侍氧化和氯代的底物后反應5-30分鐘，再加入三乙胺進行反應5-30分鐘。

所述的化合物用量按摩爾比為：底物/二甲亞砜/草酰氯或氯化亞砜/三乙胺＝1/2～50/2～6/4～100。優先采用各化合物用量按摩爾比為：底物/二甲亞砜/草酰氯/三乙胺＝1/10/5/14。

13-鹵代-3，15-二氧代赤霉酸酯(1)在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、戊醇、異戊醇、己醇、環己醇、芐醇、對甲氧基芐醇、對羥基芐醇、3，4，5-三甲氧基芐醇或3，4-二甲氧基芐醇等與烷氧其相對應的醇試劑中，在脫鹵素無機鹽試劑如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銀、碳酸鋰、碳酸銫、三氟醋酸銀、三氟磺酸銀、醋酸銀、硝酸銀等的存在下，在極性溶劑中反應得到13-烷氧代-3，15-二氧代赤霉酸酯(A)，醇試劑用量為10～100mL溶劑/g底物，無機鹽試劑用量為：底物/無機鹽＝1/1～50。極性溶劑是相應的醇、乙腈、丙酮或者N，N-二甲基甲酰胺。反應溫度采用室溫或60°C至相應溶劑回流溫度。