[發明專利]取代苯丙烯基哌嗪基烷基多羥基苯甲酰胺化合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 200910093639.8
• 申請日: 2009-09-25
• 公開（公告）號: CN101665473A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發明（設計）人: 胡利明;黃雅理;徐雪梅;曾程初;何紅秋;王存新
• 申請（專利權）人: 北京工業大學
• 主分類號: C07D295/182
• 分類號: C07D295/182;A61K31/445;A61P31/18
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司
• 代理人: 張燕慧

技術領域

本發明涉及(E)-N-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-1-基)烷基苯甲酰胺化合物和它們的鹽、其制備方法以及其在制備HIV-1整合酶抑制劑中的應用。

背景技術

艾滋病是一種逐步摧毀人體免疫系統并嚴重威脅人類健康和生存的重大傳染性疾病。自1981年首次發現以來，在世界范圍內迅速蔓延，截至2008年底，全球存活的HIV-1感染人數共有3320萬，2008年新增感染人數為250萬，死亡210萬，累計全球HIV/AIDS約7000萬人。

屬于逆轉錄酶病毒的HIV-1(人類免疫缺陷性病毒-I型)是引起AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥，艾滋病)的病毒。

HIV-1以CD4陽性細胞群例如輔助T細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等為目標，并且破壞這些免疫活性細胞，導致免疫缺陷。

因此，根除體內HIV-1或抑制其生長的藥物可以有效的治療或預防AIDS。

HIV-1附著并侵襲宿主細胞，導致脫殼，并在細胞質中釋放RNA與整合酶的復合物等。逆轉錄酶由RNA轉錄DNA，并產生全長的雙鏈DNA。DNA被引入宿主細胞核，并通過整合酶整合到宿主細胞的DNA中。整合的DNA被宿主細胞的聚合酶轉化成mRNA，并由該mRNA通過HIV-1蛋白酶等合成形成病毒所需的各種蛋白質，最終形成病毒顆粒，然后進行該病毒顆粒的出芽和釋放。

據認為，這些病毒特異酶是HIV-1生長所必需的。這些酶作為開發抗病毒藥物的靶標，吸引了人們的注意力，而且已經開發出若干種抗HIV-1藥物。例如，市場上作為逆轉錄酶抑制劑出售的齊多夫定(Retrovir，AZT)、拉米夫定(Epivir，3TC)、司它夫定(Zerit，d4T)、去羥肌苷(Videx)等，及作為蛋白酶抑制劑的茚地那韋(Crixivan，IDV)、利托那韋(Norvir)等。

另外，廣泛應用于治療艾滋病的“高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)”能延緩發病，可明顯降低死亡率，例如，臨床上已經聯合使用兩種逆轉錄酶抑制劑(齊多夫定和去羥肌苷)，及聯合使用逆轉錄酶抑制劑(齊多夫定和拉米夫定)及蛋白酶抑制劑(奈非那韋)的三種藥劑等。(參見The?HIV-1?trial?guide：a?guide?to?major?studies，trials?and?acronyms?of?HIV-1?antiretroviraltherapy(1985-2004)，Boehringer?Ingelheim，2004)。

然而，一些目前正在使用的藥物會導致諸如肝功能衰竭、中樞神經紊亂(如眩暈)等副作用。另外，但長期使用會產生嚴重抗藥性等問題。更糟糕的是，已經了解到HIV-1在多種藥物聯合療法中表現出多重耐藥性。

在這種情況下，需要進一步地開發新的藥物，特別是開發基于新的靶標的抗HIV-1新藥，HIV-1整合酶與逆轉錄酶和蛋白酶一樣，是HIV-1?pol基因產物，在人類細胞中又無整合酶的功能類似物，所以整合酶是一個尋找治療HIV-1藥物的理想靶點。Raltegravir是由美國默克公司開發的HIV-1-整合酶抑制劑，FDA已于2007年10月批準上市，商品名Isentress，是藥理學上首個HIV-1整合酶抑制劑的抗逆轉錄病毒藥物，它通過抑制病毒復制所需的HIV-1整合酶減緩HIV-1感染的發生(Clinical?Therapeutics，2008，30(10)，1747-1765)。已經報道的整合酶抑制劑主要有肽類、羥基化芳香族化合物、核苷酸類、二酮酸類及其他抑制劑。目前，二酮酸類為研究最為成功的一類，作用機制可能是與底物DNA競爭性結合至整合酶的活性位點，抑制整合過程的鏈轉移反應。

CN?1482116A(公開日：2004.3.17)公開了咖啡酰萘磺酰胺類化合物用于HIV-1整合酶抑制劑的應用。

在“多羥基芳香族化合物對HIV-1整合酶的抑制作用”(藥學學報，2002，37(4)：253)一文中報道了雙羥基-1，4-萘醌對HIV-1整合酶有抑制活性。

WO?03/35076(公開日：2003.05.01)公開了一些5，6-二羥基嘧啶-4-羧酰胺用作HIV-1整合酶抑制劑和WO?03/35077(公開日：2003.05.01)公開了一些N-取代5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-羧酰胺用作HIV-1整合酶抑制劑。

發明內容

本發明的目的是提供(E)-N-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-1-基)烷基苯甲酰胺化合物或其鹽及其制備方法和其在制備HIV-1整合酶抑制劑中的應用。