[發(fā)明專利]一種拆分美托咪定的左旋及右旋對映體的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910093379.4
• 申請日: 2009-09-29
• 公開（公告）號: CN101671305A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周澤建;王玉莉;畢華
• 申請（專利權(quán)）人: 北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07D233/58
• 分類號: C07D233/58;C07B57/00
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種新的外消旋體美托咪定的手性拆分工藝與方法。

背景技術(shù)

(±)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，中文名美托咪定，英文名Medetomidine，具有下列結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是有選擇性和有效的α2-受體促效藥物。

(-)-(S)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，即美托咪定衍生物的左旋對映體(L-(-)Medetomidine)具有下式結(jié)構(gòu)，已被發(fā)現(xiàn)是腎上腺素能α2-受體的相反激動劑(WO9715302)。

因此該類化合物被認(rèn)為可以預(yù)防和治療與腎上腺素能的α2-受體表達(dá)過剩或超致敏作用有關(guān)的疾病。Coffman等報道了該類化合物能夠用于治療雷諾現(xiàn)象(J.Vasc.Med.Biol，3，100)。對帕金森病中的直立性低血壓(Azuma，T.等，Acta?Neurol.Scand.84，46)和及由其他甾體引起的腎上腺素能的α2-受體的激動劑失調(diào)的病態(tài)(Morita，H.等，1992，Tohoku.J.Exp.Med，166，403)有良好的治療效果。

(+)-(R)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，即美托咪定衍生物的右旋對映體(D-(+)Medetomidine)具有下式結(jié)構(gòu)，美國藥品與食品管理局(FDA)于1999年批準(zhǔn)了其作為成

人重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)短時間(＜24小時)的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛藥物，而且由于其獨特的藥理學(xué)活性，在許多歐洲與美國的研究中，將美托咪定的右旋對映體應(yīng)用于FDA規(guī)定及產(chǎn)品說明以外的范圍，被稱為“規(guī)定之外(off-lable)”的應(yīng)用。在國內(nèi)，李民等人報道了美托咪定的右旋對映體在臨床麻醉中的應(yīng)用研究(李民等，中國臨床藥理學(xué)雜志，2007，23(6)：466)。CN101496801公開了美托咪定的右旋對映體在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后患者以及在需要氣管插管和內(nèi)窺鏡插管患者鎮(zhèn)靜用藥物中的用途。

CN1022323C公開了從外消旋體中用D-(-)-酒石酸分離美托咪定衍生物的右旋對映體的方法，WO9715302用類似的方法，將拆分劑L-(+)-酒石酸用D-(-)-酒石酸替代，通過重復(fù)結(jié)晶得到了右旋對映體的含量低于兩種對映體總含量的0.3％的單一左旋對映體。此類方法操作繁瑣，且很多情況下難以達(dá)到光學(xué)純度的要求。其他未見國內(nèi)外文獻(xiàn)對分離美托咪定對映體的方法的報道。

70年代國外報道S-(+)-磷酸-氫-1，1’-聯(lián)-2，2’-萘酯為一種有效的胺類手性拆分試劑(Jacques.J等，Tetrahedron?Letter，1971，48：4617)，國內(nèi)陸續(xù)有報道應(yīng)用該類試劑成功拆分了鹽酸維拉帕米等(楊玉龍等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1997，28(12)：537)。

現(xiàn)在我們驚奇的發(fā)現(xiàn)(±)-磷酸-氫-1，1’-聯(lián)-2，2’-萘酯((±)-BNP)及(±)-二苯甲酰基酒石酸((±)-DBTA)對美托咪定有良好選擇拆分效果。這意味著可以避免反復(fù)結(jié)晶的繁瑣程序得到高光學(xué)純度的美托咪定的單一對映體。采用半量拆分法(亦稱平衡法)拆分，減少了手性拆分試劑的用量，增加了欲拆分的對映體的鹽與其對映體堿的溶解度差異，有利于高光學(xué)純度的單一對映體晶體的析出。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及從美托咪定外消旋體中分離其左旋及右旋對映體的方法。用(±)-磷酸-氫-1，1’-聯(lián)-2，2’-萘酯、(±)-二苯甲酰基酒石酸處理外消旋的美托咪定，采用半量拆分法，析出的鹽結(jié)晶和母液分別處理后得兩個對映體。

具體實施方式

實施例1：

L-(-)-Medetomidine(堿)·S-(+)-BNP的制備

將(±)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20.0g、S-(+)-磷酸-氫-1，1’-聯(lián)-2，2’-萘酯17.6g加入250ml三口瓶中，加入甲醇50ml攪拌1小時，加入無水乙醚150ml，5-8℃下放置48小時析出晶體(若期間無晶體析出，可加入少許左旋體晶種)。過濾得到白色結(jié)晶固體15.8g(A)，母液(B)待用。A用無水甲醇/乙醚重結(jié)晶一次，得到L-(-)-Medetomidine(堿)·S-(+)-BNP?14.7g，mp?181-183℃，[α]_D²⁰+174.9°(c，1g/100ml水)。

L-(-)-Medetomidine(堿)·HCl的制備