[發明專利]難溶性藥物組合物

無效

• 申請號: 200910093377.5
• 申請日: 2009-09-29
• 公開（公告）號: CN101669942A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發明（設計）人: 胡淑娟;謝曉東;畢華
• 申請（專利權）人: 北京華禧聯合科技發展有限公司
• 主分類號: A61K31/4196
• 分類號: A61K31/4196;A61K47/34;A61K47/20;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種提高難溶性藥物來曲唑溶出度的藥物組合物。

背景技術

來曲唑(Letrozole)化學名為4，4′-(1H-1，2，4-三氮唑-1-次甲基)二苯甲腈(1)，為人工合成的芐基三氮唑類衍生物，體內活性比第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特強150～250倍。由于其選擇性較高，不影響糖皮質激素、鹽皮質激素和甲狀腺功能，大劑量使用對腎上腺皮質類固醇類物質分泌無抑制作用，具有較高的治療指數，與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，來曲唑的抗腫瘤作用更強。來曲唑主要用于雌激素依賴性腫瘤，尤其是乳腺癌患者的治療。越來越多的動物實驗和臨床研究表明，來曲唑在諸多雌激素依賴性疾病如子宮內膜異位癥、子宮平滑肌瘤、子宮內膜癌、卵巢腫瘤中發揮重要作用。

來曲唑是瑞士諾華有限公司(Norvatis)首先開發的第三代芳香化酶抑制劑，1996年首次在英國上市。1997年在美國上市，目前已在30多個國家和地區上市用于一線治療晚期乳腺癌，并廣泛用作乳腺癌的二線用藥。諾華公司的來曲唑于2003年在我國上市，商品名弗隆。國內江蘇恒瑞醫藥股份有限公司于1999年取得生產批文，商品名芙瑞。目前國內上市的來曲唑劑型只有片劑。

來曲唑在水中幾乎不溶，在固體制劑中難以溶出，嚴重影響其生物利用度，進而影響治療效果。CN101099724公開了一種微粉化來曲唑及其組合物，主要通過氣流粉碎、膠體磨、球磨機等將來曲唑微粉來提高從制劑中溶出的速度，但微粉化對設備要求較高，且微粉過程中原料藥損失較大。CN101467971公開了一種含有來曲唑的分散片，采用固體分散技術克服主藥溶出慢的問題，但其工藝繁瑣，不適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種難溶性藥物組合物，有效提高了難溶性藥物來曲唑的溶出度。其特點在于將組合物中加入一定量的表面活性劑作為增溶劑和減小來曲唑的粒徑兩種方法結合起來，共同改善來曲唑的溶出度。該組合物制備工藝簡單，不需要特殊設備，操作方便，適合工業化生產。

本發明首先提供了一種包含藥物活性成分來曲唑以及按一定量加入以使含來曲唑的組合物溶出度提高的增溶劑的組合物。增溶劑為十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、泊洛沙姆等表面活性劑，優選十二烷基硫酸鈉。增溶劑用量為處方量的0.1～5％，優選用量為處方量的0.5～2％。制備該藥物組合物時，來曲唑進行粉碎至少過150目篩的處理，可以選用生產上常用的150目、170目、200目篩等，優選200目篩。

該組合物可為顆粒劑、片劑和膠囊劑。原料藥來曲唑用量為處方量的1～10％，每個單位制劑來曲唑的量可為2.5mg或3.75mg或5mg或6.25mg或10mg。輔料除增溶劑外，還包括崩解劑、填充劑、矯味劑、粘合劑和潤滑劑等，輔料可根據劑型的不同而不同。崩解劑可為微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮等，可單獨亦可以不同比例混合使用，總用量為處方量的0～30％。填充劑可為淀粉、蔗糖、乳糖、預膠化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇等，可單獨亦可以不同比例混合使用，總用量為處方量的20～80％。矯味劑可為甜味劑和芳香劑，甜味劑可為蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、甜味菊素、阿司帕坦、甘草酸二鈉、糖精鈉等，芳香劑可為天然和人工合成香料，如香蕉香精、波蘿香精、桔子香精、桂皮香精、蘋果香精、檸檬香精、櫻桃香精、巧克力香精等，可單獨亦可以不同比例混合使用，總用量為處方量的0～50％。粘合劑可為淀粉漿、糖漿、聚維酮K30乙醇溶液、羥丙甲纖維素等，總用量為處方量的1～10％。潤滑劑為硬脂酸及其鹽、聚乙二醇6000等，總用量為處方量的0.3～5％。

該組合物的制備方法，可為口服固體制劑常用的粉末直接壓片/裝膠囊，濕法制粒或干法制粒制備顆粒劑、片劑和膠囊劑。增溶劑的加入方式可直接與其它原輔料混合，也可以加入到粘合劑中。

本發明的特點在于將組合物中加入一定量的表面活性劑作為增溶劑和減小來曲唑的粒徑兩種方法結合起來，共同改善來曲唑的溶出度。處方中若只將來曲唑粉碎過150目至200目篩不加表面活性劑(見對比實施例1)和只加入表面活性劑而不減小來曲唑的粒徑(見對比實施例2)，對來曲唑的溶出雖有一定的改善作用，但改善溶出效果不顯著，只有將二者結合起來才能極大地提高來曲唑的溶出度。將來曲唑粉碎過150目至200目篩不需要特殊設備，普通的粉碎機和篩分機即可實現。本發明的優點在于制備工藝簡單，不需要特殊設備，操作方便，適合工業化生產。

附圖說明

圖：來曲唑組合物溶出曲線對比圖

具體實施方式