[發(fā)明專利]一種用于防治阿爾茨海默病藥物作用研究的基因芯片

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910092218.3
• 申請日: 2009-09-07
• 公開（公告）號: CN102010891A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張永祥;周文霞;程肖蕊;蔣寧;楊勝;張癸榮;鄭越;黃璜;孫琰;鐘乃鳳;王杉;董蕾;耿淼;舒蕾;趙月瑩
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68;C40B40/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于防治阿爾茨海默病藥物藥理作用和作用機理研究的基因芯片還涉及該芯片的制備方法。

背景技術(shù)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease，AD)又稱老年癡呆癥，是一種嚴重人類健康的神經(jīng)退行性疾病。臨床以進行性記憶力減退、認知功能障礙和行為異常為特征，以腦萎縮、腦內(nèi)出現(xiàn)老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失為其病理特征。

目前已知，各種類型的癡呆至少有32種，而其中AD就占了其發(fā)病率的50～60％之多。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前全世界有2500萬以上的AD患者。2008年美國AD病人估計達到520萬，65歲及65歲以上(13％)人群8個中就有1個為AD患者，每71秒就有1個人染上AD，到中世紀則每33秒就有1人成為AD患者，不包括護理費每年用于治療AD的直接費用超過了1480億美元。在我國通過嚴格統(tǒng)計學(xué)抽樣方法抽取城鄉(xiāng)不同生活環(huán)境的老年人群樣本進行統(tǒng)計分析，結(jié)果表明，我國AD的患病率并不比西方國家低，屬于AD重災(zāi)區(qū)。AD患者通常被確診后，平均可活8～10年，有的達20年，因此每年用于治療AD以及康復(fù)護理的花費和給病人家屬帶來的精神負擔(dān)使得AD已成為21世紀許多家庭不得不面對的災(zāi)難，由此帶來的社會、經(jīng)濟、家庭和社會公共衛(wèi)生問題也日益突出。

目前，美國FDA批準(zhǔn)的用于AD治療的藥物有5個，包括4個膽堿酯酶抑制劑和1個N-甲基-D-門冬氨酸(Nmethyl?D-aspartate，NMDA)受體拮抗劑，這些藥物可使部分輕度患者的癥狀得到改善，在一定程度上延緩病情的發(fā)展，但療效有限。因此，目前有許多國家每年投入大量資金用于AD發(fā)病機理研究以及防治藥物的研究開發(fā)，各大制藥公司如雅培(Abbott)、輝瑞(Pfizer)、諾和諾得(Novo?nordisk)等也將防治AD藥物作為新藥研究開發(fā)的重點之一。有調(diào)查顯示，目前促智藥及抗AD藥物在神經(jīng)精神藥物市場占有巨大份額，占全球銷售額的33％。到2010年，在全球7大藥物市場中，用于AD治療藥物的市場將達到78億美元，但由于缺少療效好的品種，防治AD的藥物還遠不能滿足市場需求。

AD屬于多因素相關(guān)的復(fù)雜性疾病，其病因不清，發(fā)病機理復(fù)雜，涉及多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)結(jié)構(gòu)與功能異常。AD發(fā)病機制的學(xué)說有很多，如基因?qū)W說、衰老學(xué)說、Aβ學(xué)說、膽堿能學(xué)說、自由基學(xué)說、線粒體缺陷學(xué)說、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失衡學(xué)說、傳染學(xué)說、免疫炎癥學(xué)說、鋁中毒學(xué)說、鈣超載學(xué)說、代謝紊亂學(xué)說等。其發(fā)生發(fā)展涉及多條功能通路上的生物分子的變化，與多系統(tǒng)、多途徑生物分子網(wǎng)絡(luò)的改變有關(guān)，并非單一基因、單一通路或單一系統(tǒng)分子變化的結(jié)果。因此，應(yīng)用傳統(tǒng)的方法針對單一途徑、單一靶點研究防治AD藥物的藥理作用和作用機理難以取得滿意結(jié)果，也不利于發(fā)現(xiàn)藥物的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種用于防治AD藥物藥理作用和機理研究的基因芯片。本發(fā)明的基因芯片固定有寡核苷酸探針陣列，其中寡核苷酸對應(yīng)的基因是與AD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的生物分子的基因，包括家族性阿爾茨海默病基因和易感基因、APP以及APP生理途徑分子、淀粉樣變、微管和細胞骨架重組、突觸功能、神經(jīng)傳遞和離子通道、神經(jīng)再生、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)、免疫應(yīng)激以及蛋白質(zhì)代謝的病理生理分子的基因。

具體地說，本發(fā)明的基因芯片上固定的寡核苷酸探針對應(yīng)的基因為(1)家族性阿爾茨海默病基因；(2)阿爾茨海默病易感基因；(3)APP和APP生理相關(guān)蛋白基因；(4)分泌酶基因；(5)淀粉樣化相關(guān)分子基因；(6)參與β淀粉樣蛋白降解的相關(guān)分子基因；(7)通過胞吞清除β淀粉樣蛋白的分子基因；(8)參與β淀粉樣蛋白代謝的其他分子基因；(9)微管和細胞骨架重組相關(guān)分子基因；(10)突觸可塑性調(diào)節(jié)相關(guān)分子基因；(11)突觸傳遞相關(guān)分子基因；(12)突觸發(fā)生相關(guān)分子基因；(13)神經(jīng)傳遞相關(guān)分子基因；(14)神經(jīng)發(fā)生表達基因；(15)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)基因；(16)軸突導(dǎo)向相關(guān)分子基因；(17)膠質(zhì)發(fā)生相關(guān)分子基因；(18)樹突形態(tài)建成相關(guān)分子基因；(19)下丘腦分泌相關(guān)分子基因；(20)垂體分泌相關(guān)分子基因；(21)卵巢分泌相關(guān)分子基因；(22)胸腺分泌相關(guān)分子基因；(23)甲狀腺分泌相關(guān)分子基因；(24)胰島分泌相關(guān)分子基因；(25)小腸分泌分子基因；(26)免疫因子基因；(27)免疫應(yīng)激基因，包括急性應(yīng)激、炎性應(yīng)激、淋巴細胞激活、細胞因子以及其他免疫應(yīng)激基因；(28)膠質(zhì)免疫系統(tǒng)相關(guān)分子基因；(29)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因；(30)蛋白質(zhì)代謝基因；(31)線粒體相關(guān)分子基因。

更具體地說，本發(fā)明的基因芯片上固定的寡核苷酸探針對應(yīng)的基因為下表中所列200個基因：