[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定的含地西他濱的注射用無(wú)菌粉末的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910090981.2
• 申請(qǐng)日: 2009-08-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101623267A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-01-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 汪娟;李星;王蕾;楊琳琳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京滿格醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K31/706;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的含地西他濱的注射用無(wú)菌粉末的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

地西他濱是一類低甲基化試劑，具有獨(dú)特的作用機(jī)制。地西他濱經(jīng)磷酸化后，直接摻入至DNA甲基轉(zhuǎn)移酶中，使DNA甲基化，導(dǎo)致細(xì)胞分化或凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。它在體外不能抑制DNA的合成，而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)能引發(fā)低甲基化，且有維持基因的相關(guān)細(xì)胞分化和增殖控制功能。非增殖細(xì)胞對(duì)該藥相對(duì)不敏感。

地西他濱的主要雜質(zhì)為α型構(gòu)型地西他濱，在合成過(guò)程中產(chǎn)生，并且由于地西他濱在水溶液中極不穩(wěn)定，水溶液環(huán)境中的水分對(duì)其5-雜氮胞嘧啶環(huán)進(jìn)行親核攻擊，使得5-雜氮胞嘧啶環(huán)發(fā)生斷裂，降解為其α型無(wú)活性同分異構(gòu)體。因此，在含地西他濱的制劑制備工藝中保持地西他濱的穩(wěn)定性顯得極為重要。

美國(guó)專利申請(qǐng)US20060128653公開(kāi)了將地西他濱和環(huán)糊精結(jié)合成包合物，從而避免地西他濱與水接觸發(fā)生降解；申請(qǐng)?zhí)枮?00810216285.7的中國(guó)專利公開(kāi)了將地西他濱均勻分散于有機(jī)溶劑，再與含水溶液混溶，過(guò)濾，凍干除去有機(jī)溶劑制備穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的方法；還有將地西他濱制成無(wú)水注射液，利用甘油，丙二醇和/或聚乙二醇作為注射液的溶劑，從而避免地西他濱與水接觸發(fā)生降解，但有機(jī)溶劑作為注射液增加了藥物的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的含地西他濱的注射用無(wú)菌粉末的制備方法。

本發(fā)明的具體內(nèi)容如下：

本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的含地西他濱注射用無(wú)菌粉末的制備方法，該注射用無(wú)菌粉末的制備及使用方法如下：

(1)分取一定量的無(wú)菌地西他濱原料或無(wú)菌地西他濱原料與適宜輔料混合制成的均勻混合物，直接分裝于無(wú)菌的安瓿或西林瓶中。

(2)該無(wú)菌制劑臨床上以適宜溶媒溶解后供注射使用。

如上所述一種穩(wěn)定的含地西他濱注射用無(wú)菌粉末的制備方法，步驟(1)中所述無(wú)菌地西他濱原料的制備方法包括但不限于藥學(xué)技術(shù)人員所熟知的滅菌干燥法或無(wú)菌結(jié)晶法等。

如上所述一種穩(wěn)定的含地西他濱注射用無(wú)菌粉末的制備方法，步驟(1)中所述無(wú)菌粉末可以為無(wú)菌地西他濱原料或無(wú)菌地西他濱原料與適宜輔料混合制成的均勻混合物，其中無(wú)菌地西他濱原料與適宜輔料混合制成的均勻混合物中無(wú)菌地西他濱與輔料的重量比為1∶0.01～500(W/W)。

如上所述一種穩(wěn)定的含地西他濱注射用無(wú)菌粉末的制備方法，所述步驟(1)中無(wú)菌地西他濱原料或無(wú)菌地西他濱原料與適宜輔料混合制成的均勻混合物直接分裝于適宜包材中，整個(gè)制備過(guò)程中保持被分裝物為干燥的無(wú)菌粉末或顆粒。

如上所述一種穩(wěn)定的含地西他濱注射用無(wú)菌粉末的制備方法，所述步驟(1)中適宜的輔料包括但不僅限于常見(jiàn)的pH調(diào)節(jié)劑：磷酸二氫鉀、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸、磷酸、鹽酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等中的一種或幾種，輔料在混合物中與無(wú)菌地西他濱原料的重量比為1∶0.01～500(W/W)。

如上所述一種穩(wěn)定的含地西他濱注射用無(wú)菌粉末的制備方法，所述步驟(1)中適宜的輔料包括但不僅限于常見(jiàn)的助溶劑：氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、甘氨酸中的一種或幾種，輔料在混合物中與無(wú)菌地西他濱原料的重量比為1∶0.01～500(W/W)。

如上所述一種穩(wěn)定的含地西他濱注射用無(wú)菌粉末的制備方法，所述步驟(2)中適宜的溶媒包括但不僅限于常見(jiàn)的注射用溶媒：氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、注射用水、注射用乙醇、果糖注射液、甘露醇注射液中的一種或幾種。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：

將無(wú)菌地西他濱原料或無(wú)菌地西他濱原料與適宜輔料混合制成均勻混合物，直接分裝于無(wú)菌的安瓿或西林瓶中，避免地西他濱與水接觸，減少了地西他濱在制備工藝過(guò)程中的降解。

本發(fā)明不使用環(huán)糊精包合物和有機(jī)溶劑，減少了制劑的毒副作用，提高了安全性，簡(jiǎn)化了制備工藝的步驟，降低了成本。

具體實(shí)施方式

制備實(shí)施例1

地西他濱????????????50g

????????????????????????????

共制成??????????????1000瓶

制備工藝：

洗瓶：取經(jīng)檢驗(yàn)合格的西林瓶，整齊碼放在不銹鋼周轉(zhuǎn)盤(pán)內(nèi)，轉(zhuǎn)至洗瓶崗位。依次用純化水、注射用水沖洗，用壓縮空氣吹盡殘留水份，進(jìn)入350℃隧道烘箱進(jìn)行干燥、滅菌、冷卻后轉(zhuǎn)至分裝崗位。