[發明專利]生產阿來西定的方法

有效

• 申請號: 200910090479.1
• 申請日: 2009-08-13
• 公開（公告）號: CN101624356A
• 公開（公告）日: 2010-01-13
• 發明（設計）人: 陳軼暉;孫健
• 申請（專利權）人: 北京樂威泰克醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C279/26
• 分類號: C07C279/26;C07C277/08
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 吳貴明;張 英

技術領域

本發明涉及生產阿來西定(alexidine)的方法，尤其涉及工業 化生產阿來西定的方法。

背景技術

阿來西定，系統命名為1-[N-[6-[[氨基-[(N′-(2-乙基己基)甲脒基) 氨基]亞甲基]氨基]己基]甲脒基]-2-(2-乙基己基)胍二氫氯化物(即 1-[N′-[6-[[amino-[(N′-(2-ethylhexyl)carbamimidoyl)amino]methylidene ]amino]hexyl]carbamimidoyl]-2-(2-ethylhexyl)guanidine dihydrochloride)，具有相當強的廣譜抑菌、殺菌作用，是一種較好 的殺菌消毒藥，對革蘭氏陽性和陰性菌的抗菌作用，即使在有血清、 血液等存在時仍有效。在70年代末期及80年代早期，阿來西定被 廣泛應用于漱口液，來治療和防范各種口腔疾病。最近幾年來，由 于阿來西定的低毒性和殺菌的廣譜性，它被使用在了其他的一些治 療上，如作為眼藥水或是治療癌癥。

然而到目前為止，僅有兩篇相關文獻(Cobum，R.A.B.，P. J.；Evans，R.T.；Genco，R.J.；Fischman，S.L.Journal?of?Medicinal Chemistry?1978，21，828-829；以及Denis?M.Bailey，C.G.D.， Stephanie?J.Hoff，Patsy?L.Schulenberg，John?R.O’Connor，；Donald A.Paris，a.A.M.S.Journal?of?Medicinal?Chemistry?1984，27， 1457-1464)有報道阿來西定的制備方法，它們均采用了固相的合成 方法：

這種方法的好處是環境友好型，不需要溶劑的參與。但是缺點 也是明顯的，反應難以控制：1)反應體系不能成為很好的分散系， 從而導致終產品的粒度、成分的均勻程度、純度都難以重復；2) 在反應過程中，反應體系會突然放熱，如果所選取的油浴或其他加 溫體系的傳導性不好，則會造成反應溫度過高，而導致副產物的生 成；3)同上第二個原因，反應的突然放熱，也會造成安全的隱患。 這三個缺點給阿來西定的工業化生產帶來了很大的問題。

因此，需要一種便于控制、危險性小、成品率高的方法來合成 阿來西定，以便進行工業化生產。

發明內容

本發明要解決的一個技術問題是現有技術的方法重復性差的 問題。

本發明要解決的另一個技術問題是現有技術的方法產生副產 物的問題。

本發明要解決的另一個技術問題是現有技術的方法不安全的 問題。

本發明要解決的另一個技術問題是現有技術的方法效率差的 問題。

為了解決上述技術問題，本發明提供生產阿來西定(Alexidine) 的方法，包括：使2-乙基己-1-胺的鹽酸鹽與1，6-二(N3-氰基-N1-胍 基)己烷在高沸點溶劑中以熔融狀態進行反應，以生成阿來西定。

高沸點溶劑的沸點等于或高于反應物熔融溫度，例如，所述高 沸點溶劑的沸點等于或高于140℃，優選等于或高于145℃，進一 步優選等于或高于150℃，還進一步優選等于或高于156℃，更優 選等于或高于160℃，進一步更優選等于或高于170℃，還更優選 等于或高于180℃，例如，高于190℃，高于200℃，高于220℃。

高沸點溶劑選自弱極性高沸點溶劑和非極性高沸點溶劑中的 至少一種，優選非極性高沸點溶劑。

優選所述高沸點溶劑的偶極矩等于或小于2.1D，進一步優選等 于或小于1.8D，更優選優選等于或小于1.5D，還更優選小于等于 1.3D，還進一步優選小于等于1.0D，最優選小于等于0.8D，還最 優選小于等于0.5D，還進一步最優選小于等于0.3D，例如小于等 于二甘醇的偶極矩，還例如小于等于γ-丁內酯的偶極矩。

所述高沸點溶劑選自高沸點烷烴、高沸點醇、高沸點酯、高沸 點醚中的至少一種，更優選高沸點烷烴、高沸點酯、高沸點醚中的 至少一種，最優選高沸點烷烴，例如優選地選自正癸烷、正十二烷、 二乙二醇二甲醚、二甘醇、γ-丁內酯中的至少一種。

反應溫度等于或高于140℃，優選范圍在140～180℃，更優選 150～180℃，152～180℃，還更優選156～180℃，最優選152～ 172℃，還最優選160～172℃。