[發(fā)明專利]表面有特異性識別基團的載藥納米顆粒的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910089344.3
• 申請日: 2009-07-16
• 公開（公告）號: CN101954088A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭興林;樊俊兵;王身國
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院化學(xué)研究所
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K47/26;A61K47/22;A61K47/34;A61K47/32;A61K9/10
• 代理公司: 北京中海智圣知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11282
• 代理人: 胡靜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種載藥納米顆粒的制備方法，具體講，涉及一種表面有特異性識別基團的載藥納米顆粒的制備方法。

背景技術(shù)

生物醫(yī)用高分子材料指用于生理系統(tǒng)疾病的診斷、治療、修復(fù)或替換生物體組織或器官，增進或恢復(fù)其功能的高分子材料。近十年來，由于生物醫(yī)學(xué)工程、材料科學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)用高分子材料及其制品正以其特有的生物相容性、無毒性等優(yōu)異性能而獲得越來越多的醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用。

高分子納米粒子或稱為聚合物納米粒子(Nanoparticals-NPs)，粒徑尺度在小于1000nm范圍內(nèi)，它主要通過微乳狀液聚合的方法得到。這種納米粒具有巨大的比表面積，出現(xiàn)了一些普通微粒材料所不具有的新性質(zhì)和新功能，已引起了廣泛的注意。目前納米高分子材料的應(yīng)用已涉及免疫分析、介入性診療、藥物控制釋放載體、組織工程學(xué)中生長因子控制釋放及作為轉(zhuǎn)基因載體等許多方面。已開發(fā)出用于制備納米囊和納米粒的一些常見的聚合物，已報道的主要有：聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚(丙交酯-己內(nèi)酯)共聚物(PLC)、聚(乙交酯-己內(nèi)酯)共聚物(PGC)、聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)共聚物(PGLC)、聚(丙交酯-聚乙二醇醚)共聚物(PLE)、聚(己內(nèi)酯-聚乙二醇醚)共聚物(PCE)、聚(丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚)共聚物(PGLE)、聚(丙交酯-己內(nèi)酯-聚乙二醇醚)共聚物(PCLE)、聚(乙交酯-己內(nèi)酯-聚乙二醇醚)共聚物(PCE)。較早以前的還有殼聚糖、明膠、海藻酸鈉等親水性、可生物降解天然聚合物。合成聚酯，因具有良好的生物相容性，并能生物降解，所以被廣泛用于包埋藥物的載體。

施鋒等人利用超聲攪拌冷凍干燥的方法制備了平均粒徑在為200nm左右球囊狀以明膠包覆阿霉素的磁納米微球，并將其置于不同介質(zhì)中于高頻磁場中測其溫度變化值，驗證了該微球在交變磁場中使介質(zhì)升溫，為進一步的腫瘤治療提供依據(jù)。施峰等人還通過阿霉素磁性納米微球?qū)σ浦哺顾透伟┬∈笤诮涣鞔艌鲋械囊至鲎饔眠M行實驗研究，以探索其靶向發(fā)熱和藥物相結(jié)合治療腫瘤的可行性。研究發(fā)現(xiàn)阿霉素磁性納米微球在磁場作用下對移植瘤有顯著的抑瘤作用。宋存先等人利用超聲乳化/溶劑揮發(fā)法制備含抗細胞增生藥2-氨基色酮的聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)納米微球，建立納米微球體內(nèi)、體外動脈吸收實驗?zāi)Ｐ?，以評價納米微球的血管吸收性，結(jié)果表明納米微球有可能作為心積血管疾病局部藥物治療的載體。

通過對納米粒子的修飾，可以增加其對腫瘤組織的靶向特異性。如Allemann把抗腫瘤藥ZnPcF16裝載到聚乳酸(PLA)納米粒子聚乙二醇(PEG)修飾的PLA納米粒子中，給小鼠靜脈注射后，發(fā)現(xiàn)前者的血藥濃度較低。這是因為PEG修飾的納米粒子能減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取，同時增加腫瘤組織的攝取。納米粒子早已用作藥物的載體治療內(nèi)皮系統(tǒng)的細胞寄生物。納米粒子包裹的藥物沿著靜脈迅速聚集在肝和脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的主要器官，使由于治療藥物的非特定聚集而引起的毒性被降低了，一項利用抗生素治療細胞內(nèi)感染的研究表明被納米粒子包裹的氨必西林比游離的氨必西林的療效要高20倍。

特異識別基團主要有兩類，第一類是單克隆抗體(mAb)，它們對癌細胞具有非常專一的特異識別性。比如Sc-7269單克隆抗體對肝癌細胞有非常強的特異識別作用，而對于正常的肝細胞卻沒有。第二類特異識別基團是一些常規(guī)的化學(xué)基團，如半乳糖(galactosylate)對正常肝細胞和肝癌細胞都有特異識別功能，而葉酸(folate)與乳腺癌、卵巢癌、肺癌等細胞具有較強的特異識別性。

目前，制備具有特異識別功能載藥納米粒子的方法大多不易操作或者對微粒的結(jié)構(gòu)及所包埋的藥物有較大影響。例如，H-F.Liang?et?al等人制成包埋有紫杉醇抗癌藥物的聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)納米顆粒，然后通過聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)中末端羧基與帶有氨基的半乳糖?；玫綄Ω渭毎哂刑禺愋宰R別的納米顆粒，并對患有肝癌的裸鼠進行藥物的靶向釋放治療。但是，這種表面修飾的方法會對微粒的結(jié)構(gòu)及所包埋的藥物有很大的影響，可能造成聚酯納米顆粒的降解和包埋藥物的損失，并且半乳糖基團與微粒共價鍵連接在有催化劑的情況下也需4小時以上，所用催化劑EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)和NHS(N-羥基琥珀酰亞胺)會部分吸附在微粒表面，對微粒造成污染。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述問題，本發(fā)明提供了一種表面有特異性識別基團的載藥納米顆粒的制備方法。

本發(fā)明提供的一種表面有特異性識別基團的載藥納米顆粒的制備方法，包括以下步驟：