[發明專利]辣椒堿同系物的人工合成方法

有效

• 申請號: 200910087705.0
• 申請日: 2009-06-24
• 公開（公告）號: CN101717346A
• 公開（公告）日: 2010-06-02
• 發明（設計）人: 周圣澤
• 申請（專利權）人: 周圣澤;周祥鳳;彭必先
• 主分類號: C07C233/20
• 分類號: C07C233/20;C07C233/18;C07C231/02;C07C57/03;C07C53/126;C07C51/09
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 李柏

1.一種辣椒堿同系物的人工合成方法，其特征是：按照以下方法制備(E)-8- 甲基-6-壬烯酸：

(1)在氮氣保護下，將等摩爾的2-溴丙烷與金屬鎂在乙醚中回流反應， 金屬鎂消失后用冰水浴冷卻；然后加入與2-溴丙烷等摩爾的丙烯醛乙醚溶液， 反應完畢后加入與2-溴丙烷等摩爾的稀鹽酸得到混合液，分離出混合液中的 上層乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，將乙醚溶液和乙醚萃取液 合并后用無水硫酸鈉干燥，過濾后在溫度為122～124℃的常壓下蒸餾得到4- 甲基-3-羥基-1-戊烯；

(2)將步驟(1)得到的4-甲基-3-羥基-1-戊烯與原乙酸三乙酯和丙酸混合， 加熱回流反應，其中，4-甲基-3-羥基-1-戊烯∶原乙酸三乙酯∶丙酸的摩爾比 值為1∶6.5∶0.1；反應完畢后在常壓下蒸餾出反應中產生的乙醇和加入的過 量原乙酸三乙酯；減壓蒸餾得到(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯；

(3)將步驟(2)得到的(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯加入到含有氫化鋰鋁的乙 醚中室溫下還原，其中，(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯與氫化鋰鋁的摩爾比值為1∶ 1.2；反應完畢后加入飽和硫酸鈉溶液得到混合液，分離出混合液中的上層乙 醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，將乙醚溶液和乙醚萃取液合并后 用無水硫酸鈉干燥，過濾后常壓蒸餾出乙醚，然后減壓蒸餾得到(E)-6-甲基-4- 烯-1-庚醇；

(4)將步驟(3)得到的(E)-6-甲基-4-烯-1-庚醇與氫溴酸混合，并在硫酸為 催化劑下回流反應，其中，(E)-6-甲基-4-烯-1-庚醇∶氫溴酸∶硫酸的摩爾比值 為1∶1.2∶1.2；反應完畢后用乙醚萃取得到乙醚萃取液，乙醚萃取液用無水 硫酸鈉干燥后過濾，常壓蒸餾出乙醚后減壓蒸餾得到(E)-6-甲基-1-溴-4-庚烯；

(5)室溫下，在氮氣保護下將金屬鈉加入到無水乙醇中，金屬鈉消失后 滴加丙二酸二乙酯，然后滴加步驟(4)得到的(E)-6-甲基-1-溴-4-庚烯，其中， 金屬鈉∶丙二酸二乙酯∶(E)-6-甲基-1-溴-4-庚烯的摩爾比值為1∶1∶1；回流 反應完畢后蒸餾出乙醇，然后將產物加入到水中得到混合物，用乙醚萃取混 合物得到乙醚萃取液，乙醚萃取液用無水硫酸鈉干燥后過濾，常壓下蒸餾出 乙醚，減壓蒸餾得到(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯；

(6)將步驟(5)得到的(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯與氫氧化鉀 水溶液回流反應，其中，(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯與氫氧化鉀水 溶液的摩爾比值為1∶3.7；反應完成后，常壓下蒸餾出反應產生的乙醇與水 共沸物，用水稀釋反應產物后加入硫酸，其中，(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6- 壬烯酸乙酯與硫酸的摩爾比值為1∶3.8，在酸性條件下回流反應，分離出有 機相，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，合并有機相與乙醚萃取液后用無水 硫酸鈉干燥，過濾后常壓下蒸餾出乙醚，減壓蒸餾得到(E)-8-甲基-6-壬烯酸； 按照以下方法制備8-甲基壬酸：

(1)在氮氣保護下，將等摩爾的1-溴-3-甲基丁烷與金屬鎂在乙醚中反應， 金屬鎂消失后用冰水浴冷卻，然后加入與1-溴-3-甲基丁烷等摩爾的丙烯醛乙 醚溶液，反應完畢后加入與1-溴-3-甲基丁烷等摩爾的稀鹽酸得到混合液，分 離出混合液中的上層乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，將乙醚溶 液和乙醚萃取液合并后用無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸餾除去乙醚得到6-甲基 -3-羥基-1-庚烯；

(2)將步驟(1)得到的6-甲基-3-羥基-1-庚烯與原乙酸三乙酯和丙酸混合， 加熱回流反應，其中，6-甲基-3-羥基-1-庚烯∶原乙酸三乙酯∶丙酸的摩爾比 值為1∶6.5∶0.1；反應完畢后在常壓下蒸餾出反應中產生的乙醇和加入的過 量原乙酸三乙酯，減壓蒸餾得到(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯；

(3)將步驟(2)得到的(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯與甲醇混合，并在藍尼鎳 催化下進行常壓氫化反應，其中，藍尼鎳的加入量是每1摩爾的(E)-8-甲基-4- 烯壬酸乙酯加入10克藍尼鎳；反應完成后，過濾除去藍尼鎳催化劑后加入質 量濃度為15％的氫氧化鈉水溶液，在堿性條件下水解，其中氫氧化鈉的加入 量是每1摩爾(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯加入300毫升氫氧化鈉水溶液；水解完 成后，在常壓下蒸餾出甲醇，剩余的水溶液用鹽酸酸化至pH＝3，用體積比為 1∶1的石油醚-乙醚混合溶劑萃取，萃取出的有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后 常壓下蒸餾出溶劑，減壓蒸餾得到8-甲基壬酸；

按照以下方法制備7-甲基辛酸：

(1)在氮氣保護下，將等摩爾的1-溴-2-甲基丙烷與金屬鎂在乙醚中反應， 金屬鎂消失后用冰水浴冷卻，然后加入與1-溴-2-甲基丙烷等摩爾的丙烯醛乙 醚溶液，反應完畢后加入與1-溴-2-甲基丙烷等摩爾的稀鹽酸得到混合液，分 離出混合液中的上層乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，將乙醚溶 液和乙醚萃取液合并后用無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸餾除去乙醚得到5-甲基 -3-羥基-1-己烯；

(2)將步驟(1)得到的5-甲基-3-羥基-1-己烯與原乙酸三乙酯和丙酸混合， 加熱回流反應，其中，5-甲基-3-羥基-1-己烯∶原乙酸三乙酯∶丙酸的摩爾比 值為1∶6.5∶0.1；反應完畢后在常壓下蒸餾出反應中產生的乙醇和加入的過 量原乙酸三乙酯，減壓蒸餾得到(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯；

(3)將步驟(2)得到的(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯與甲醇混合，并在藍尼鎳 催化下進行常壓氫化反應，其中，藍尼鎳的加入量是每1摩爾的(E)-8-甲基-4- 烯壬酸乙酯加入10克藍尼鎳；反應完成后，過濾除去藍尼鎳催化劑后加入質 量濃度為15％的氫氧化鈉水溶液，在堿性條件下水解，其中氫氧化鈉的加入 量是每1摩爾(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯乙酯加入300毫升氫氧化鈉水溶液；水 解完成后，在常壓下蒸餾出甲醇，剩余的水溶液用鹽酸酸化至pH＝3，用體積 比為1∶1的石油醚-乙醚混合溶劑萃取，萃取出的有機相用無水硫酸鈉干燥， 過濾后常壓下蒸餾出溶劑，減壓蒸餾后得到7-甲基辛酸；

在氮氣保護下，將(E)-8-甲基-6-壬烯酸、8-甲基壬酸或7-甲基辛酸與亞硫 酰氯先在室溫下反應，然后回流反應，其中，(E)-8-甲基-6-壬烯酸、8-甲基壬 酸或7-甲基辛酸與亞硫酰氯的摩爾比值為1∶3.6；反應完畢后減壓蒸餾除去 加入的過量的亞硫酰氯，然后將反應產物溶解于二氯甲烷中，室溫下，加入 到4-羥基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽在三乙胺和二氯甲烷的懸浮液中，其中，懸 浮液中的4-羥基-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽和三乙胺的含量是以(E)-8-甲基-6-壬 烯酸、8-甲基壬酸或7-甲基辛酸∶4-羥基-3-甲氧基苯甲胺鹽酸鹽∶三乙胺的 摩爾比值為1∶0.9∶2.5為準；反應完畢后用水洗滌反應混合物，棄去水溶液， 分離出的有機相用1N鹽酸洗滌后用無水硫酸鈉干燥；過濾，蒸餾除去二氯甲 烷溶劑后用硅膠柱層析得到具有以下結構的辣椒堿(I)、二氫辣椒堿(II)或 降二氫辣椒堿(III)；