[發明專利]一種制備美托咪啶的方法

有效

• 申請號: 200910087123.2
• 申請日: 2009-06-12
• 公開（公告）號: CN101921234A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 陳維;翁科杰;楊建軍
• 申請（專利權）人: 中國中化股份有限公司;中化寧波(集團)有限公司
• 主分類號: C07D233/58
• 分類號: C07D233/58
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;戚秋鵬

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體而言，本發明涉及一種制備美托咪啶的方法。

背景技術

α-2受體激動劑具有鎮靜鎮痛、抑制交感神經活動的作用，因而在臨床麻醉中廣泛應用。作為α-2受體激動劑之一的美托咪啶(medetomidine)的結構式如下所示：

其化學名為4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，并且分別于1997和2004年在美國和日本上市，由于其α-2受體的選擇性(α-2/1＝1620∶1)遠高于可樂定α-2受體的選擇性(α-2/1＝220∶1)、半衰期短(2小時)短于可樂定的衰期短、效價比可樂定的效價高3倍而備受關注(參見Br?J?Anaesth，1993，71(1)：第108-118頁；Anaesthesia，1999，54(2)：第146-165頁)。此外，美托咪啶還有止涎、抗寒戰和利尿等作用，因此是良好的麻醉輔助藥。右旋美托咪啶(dexmedetomidine)是美托咪啶的活性右旋體，由美托咪啶拆分得到，其鹽酸鹽為鹽酸右旋美托咪啶(dexmedetomidine?hydrochloride)，化學名為(R)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑單鹽酸鹽，其是由Orionpharma/Abott公司研發的鎮靜催眠藥，2000年首次在美國上市。本品為高效的α2-腎上腺素受體激動劑，對腎上腺素受體的親和力比可樂定高8倍，半衰期短，有效劑量小，適用于重癥監護治療期間開始插管和使用呼吸機患者的鎮靜。本品尚可改善手術中血流動力學的穩定性和降低心肌局部缺血的發生率。

目前，制備美托咪啶或其鹽酸鹽的方法如下所示：

方法一：美國專利(US?4544664)公開了一種制備美托咪啶的方法，該方法利用2，3-二甲基苯溴化鎂和甲基溴化鎂與4-咪唑甲酸甲酯反應制得1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)乙醇，然后與硫酸氫鉀反應得到4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑，經過鈀炭/2N鹽酸催化氫化得到美托咪啶鹽酸鹽。

方法二：以4-咪唑甲醇為原料，用活性二氧化錳氧化成4-咪唑甲醛，然后與三苯基氯甲烷反應生成1-三苯甲基-4-咪唑甲醛。之后再和2，3-二甲基苯溴化鎂格氏試劑反應得(2，3-二甲基苯基)(1-三苯甲基-1H-4-咪唑基)甲醇，接著使用活性二氧化錳氧化得到的酮與甲基溴化鎂反應得1-(2，3-二甲基苯基)(1-三苯甲基-1H-4-咪唑基)乙醇，在三氟醋酸作用下脫水、脫保護基得4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑，經鈀炭催化氫化還原得美托咪啶。(參見J?Med?Chem，1994，37(9)：第1328-1335頁；J?Org?Chem，1971，36(6)：第758-761頁)。

方法三：以咪唑為原料，與碘反應得2，4，5-三碘代咪唑，然后用亞硫酸鈉還原得4(5)-碘代咪唑，接著用三苯基氯甲烷保護生成1-三苯甲基-4-碘代咪唑。經與乙基溴化鎂格式交換反應生成的1-三苯甲基-4-溴化鎂咪唑格氏試劑與2，3-二甲基苯甲醛生成(2，3-二甲基苯基)(1-三苯甲基-1H-4-咪唑基)甲醇，以后按照與方法二相同的方式制得美托咪啶。(參見J?Med?Chem，1996，39(15)：第3001-3013頁)。

方法四：使2，3-二甲基苯甲醛和碘甲烷的格氏試劑反應得1-(2，3-二甲基苯基)乙醇，然后其和亞硫酰氯反應制得的1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基在四氯化鈦的作用下，與咪唑和三甲基氯硅烷反應生成的1-三甲基硅基-咪唑反應，得到4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(三甲基硅基)-咪唑，最后稀鹽酸脫保護基得美托咪啶。(參見J?Am?Chem?Soc，1957，79(14)：第3849-3854頁；US?4443466)。