[發明專利]一種制備4-氯二苯甲胺的方法

無效

• 申請號: 200910087119.6
• 申請日: 2009-06-12
• 公開（公告）號: CN101921194A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 陳令武;孔劍波;鄭贊勝;楊建軍
• 申請（專利權）人: 中國中化股份有限公司;中化寧波(集團)有限公司
• 主分類號: C07C211/29
• 分類號: C07C211/29;C07C209/40
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;戚秋鵬

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體而言，本發明涉及一種制備4-氯二苯甲胺的方法。

背景技術

4-氯二苯甲胺是合成左旋西替利嗪的關鍵中間體。左旋西替利嗪(levocetirizine)的商品名為Xyzal，其是由美國Sepracor公司和比利時UCB公司聯合開發的一種治療季節性過敏性鼻炎、常年性鼻炎、成人及少年慢性特發性蕁麻疹的新型手性藥物。該藥物于2001年在歐洲上市，并且于2002年在美國上市。

目前國內外合成4-氯二苯甲胺的方法基本上是通過Leuckart反應來進行的(參見J.Chem.Soc.1939，第12卷，第1958-1961頁)。在該方法中，反應溫度較高(175℃～180℃)，反應時間較長(20小時～25小時)安全隱患大；并且由于反應溫度較高，反應過程中產生很多副產物，從而導致產品收率和純度低，因而在進行下一步反應(4-氯二苯甲胺的手性拆分)前需要進行減壓蒸餾提純以除去副產物。然而，由于產品在減壓的條件下沸點較高(b.p.145℃～146℃/1mmHg)，并且減壓蒸餾提純步驟設備投資高，產品在高溫下不穩定，因此該方法難以應用于工業化生產。

發明內容

本發明的目的是為了提供一種制備4-氯二苯甲胺的方法。

為了實現本發明的目的，本發明提供了一種制備4-氯二苯甲胺的方法，該方法包括如下步驟：

1)使4-氯二苯甲酮與羥胺類化合物和縛酸劑反應以形成肟；以及

2)使所述步驟1)中的肟還原，從而形成4-氯二苯甲胺。

在所述步驟1)中，4-氯二苯甲酮、所述羥胺類化合物和所述縛酸劑在溶劑中反應以形成中間體肟，其中：

4-氯二苯甲酮、所述羥胺類化合物和所述縛酸劑的摩爾比優選為1∶(1.2～1.7)∶(1.5～2.0)，更優選為1∶1.5∶2.0。

反應溫度優選為25℃～100℃，更優選為78℃～82℃。

反應時間優選為2～8小時，更優選為3小時。

所述羥胺類化合物優選為鹽酸羥胺或硫酸羥胺，從原料是否易得和成本方面考慮，所述羥胺類化合物更優選為鹽酸羥胺。

所述溶劑優選為水、C₁～C₄的醇、乙腈、二甲基亞砜、1，4-二氧六環、DMF和丙酮中的一種或多種，更優選為95％乙醇。95％乙醇是本領域常規的試劑，其可以從(例如)Sigma公司商購獲得。此處，涉及溶液濃度的單位均是指體積/體積。例如，95％乙醇是指95體積％乙醇。

在所述步驟2)中，通過還原反應使所述步驟1)中的肟還原，從而形成4-氯二苯甲胺。其中，所述還原反應優選在酸性體系(酸還原法)或堿性體系(堿還原法)中進行。

在酸性體系中進行還原反應時，使所述中間體肟與鋅粉在酸存在下進行還原反應，從而使所述肟還原。其中：

所述中間體肟與所述鋅粉的摩爾比優選為1∶3.5～4.0，更優選為1∶3.9～4.0。

所述酸優選為甲酸、冰醋酸或丙酸，更優選為冰醋酸。

反應溫度優選為0℃～50℃，更優選為28℃～32℃。

反應時間優選為12～18小時，更優選為15～16小時。

可選擇地，在堿性體系中使所述中間體肟與鋅粉在堿溶液中進行還原反應，從而使所述肟還原。其中：

所述肟、所述堿溶液中的堿與所述鋅粉的摩爾比優選為1∶(3.0～4.0)∶(1.5～4.0)，更優選為1∶4.0∶2.0。

所述堿溶液優選為10～30％的氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液，更優選為20％的氫氧化鈉水溶液。在本文中，涉及堿溶液含量而使用的單位都是重量/體積單位。

反應溫度優選為60℃～100℃，更優選為95℃～100℃。

反應時間優選為3～8小時，更優選為4～6小時。

除非另有說明，否則在本文中使用的術語“反應時間”是指在反應原料均加完后開始計算的時間。

本發明所述的制備4-氯二苯甲胺的方法反應條件溫和，設備要求低，操作簡單，產品收率高，質量好，不需要進行減壓蒸餾除去副產物就可直接進行下一步拆分反應，因此該方法非常適合工業化生產。

具體實施方式

以下通過具體實施方式的描述對本發明作進一步說明，但這并非是對本發明的限制，本領域技術人員根據本發明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發明的基本思想，均在本發明的范圍之內。

實施例1

按照下式來制備4-氯二苯甲胺

中間體肟的合成