[發明專利]多肽-硝酮衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 200910086452.5
• 申請日: 2009-06-15
• 公開（公告）號: CN101570567A
• 公開（公告）日: 2009-11-04
• 發明（設計）人: 宋玉光;劉揚;劉陽平;田秋
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 主分類號: C07K5/037
• 分類號: C07K5/037;C07K14/765;C07K1/113;A61P39/06
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司
• 代理人: 沈 波

技術領域

本發明涉及多肽-硝酮衍生物及其制備方法。

背景技術

活性氧自由基是人類有氧代謝的正常產物之一。通常自由基在人體內的產生和清除處于動態平衡。過量自由基的產生將會造成細胞損傷。大量實驗證明這種損傷過程與一系列疾病有密切的聯系，包括動脈粥樣硬化、風濕性關節炎和一些神經疾病，如，Alzheimer’s、帕金森、中風等(Grtteridge，J.M.Free?Radicals?in?Biology?and?Medicine；Clarendon；Oxford，U.K.，1989).因此能夠有效地清除活性自由基的化合物將可能成為治療以上疾病的藥物。

硝酮化合物長期以來作為一類自旋捕捉劑受到關注。它們能夠與活潑的自由基進行加成反應生成更加穩定的自由基加合物，因此它們將可能終止或減輕機體中自由基介導的損傷過程。早在1990年，兩個不同的研究小組(Oliver?et?al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1990，87，5144和Floyd?RA，FASEB?J.1990，4，2587)幾乎同時報道了硝酮化合物PBN在缺血再灌注模型中具有保護效果。此后，大量的文獻報道了在自由基介導的中樞神經系統損傷中硝酮化合物起到了積極的保護作用(Phillis?JW，etal.，Free?Radic.Res.Commun.1991，15，177-186.Floyd，R.A.；Carney，J.M.In：Marangos，P.J.，Lal，H.(Eds.)，Emerging?Strategies?inNeuroprotection.Boston/Basel/Berlin：Birkhauser；1992；pp.252-272.)。此外，硝酮是有效的抗癌藥物以及對聲致聽力喪失起到保護作用(Floyd?RA，et?al.，Free?Radic.Biol.Med.2008，45，1361-1374).因此開發全新的硝酮化合物對于治療自由基協調的疾病將具有非常重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有抗氧化作用的多肽-硝酮衍生物及其制備方法。

本發明所提供的多肽-硝酮衍生物的化學結構如通式(1)中所示：

式(1)

式中，R₁選自巰基；R₂選自C_nH_2n+1、C(CH₃)₂P(O)(O?C_nH_2n+1)₂或C(CH₃)₂CO(OC_nH_2n+1)2中的一種，其中，n＝1-8。

其中，所述的巰基優選半胱氨酸殘基、谷胱甘肽的半胱氨酸殘基或牛血清白蛋白的半胱氨酸殘基中的一種

本發明通過將鹵代乙酰胺硝酮化合物與多肽在混和溶劑中偶聯，水解，分離，制得多肽-硝酮衍生物，具體步驟如下：

將鹵代乙酰胺硝酮化合物與多肽按摩爾比0.8～1∶1加入混和溶劑中，并加入占多肽質量0％或1～5％的碘化鈉(其中，當原料鹵代乙酰胺硝酮化合物選用氯代乙酰胺硝酮化合物時，碘化鈉的加入量為多肽質量的1～5％；當原料選用溴代乙酰胺硝酮化合物或碘代乙酰胺硝酮化合物時碘化鈉的加入量為多肽質量的0％)，加入多肽摩爾質量0陪或1-5倍的堿(其中，當原料鹵代乙酰胺硝酮化合物選用氯代乙酰胺硝酮化合物時，堿的加入量為多肽摩爾質量的1～5倍；當原料選用溴代乙酰胺硝酮化合物或碘代乙酰胺硝酮化合物時碘化鈉的加入量為多肽摩爾質量的0倍)，而后在氮氣保護下，室溫避光攪拌反應12-36小時后，將反應液調節至pH＝5-8(其中，當原料鹵代乙酰胺硝酮化合物選用氯代乙酰胺硝酮化合物時，需要將反應液的pH調節至5-7；當原料選用溴代乙酰胺硝酮化合物或碘代乙酰胺硝酮化合物時，無需調節反應液的pH，反應液的pH呈6-8)，真空濃縮，提純，得到多肽-硝酮衍生物。

其中，所述的鹵代乙酰胺硝酮化合物的化學結構如式(2)中所示：

式(2)