[發明專利]羧胺三唑類化合物及其鹽用于制備預防和治療間質性肺炎或肺纖維化癥藥物的新用途

有效

• 申請號: 200910085985.1
• 申請日: 2009-06-10
• 公開（公告）號: CN101919843A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 張德昌;葉菜英;姚伊人
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院基礎醫學研究所
• 主分類號: A61K31/4192
• 分類號: A61K31/4192;C07D249/04;A61P11/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及羧胺三唑(carboxyamidotriazole，CAI)或其藥學上可接受的鹽、類似物或衍生物的醫藥新用途，特別是其在制備預防或治療間質性肺炎、肺纖維化癥藥物中的應用。更具體地，本發明涉及包含羧胺三唑或其藥學上可接受的鹽、衍生物、類似物的組合物和使用這種組合物預防或治療矽肺和/或肺纖維化癥的用途。

背景技術

間質性肺炎，又叫間質性肺疾病、彌漫性肺疾病等，是指肺的間質即肺泡壁和末梢的支持組織的炎癥。它是一大類疾病的總稱，約有百余種，已知一小部分病因已明確，如塵肺、藥物性肺炎、放射性肺炎、感染病等；但有相當一部分病因不明，如特發性肺纖維化、結節病等。間質性肺炎雖然稱為“肺炎”，但主要不是由細菌、病毒等微生物感染而成。組織學以肺泡炎和間質纖維化為特征，侵犯肺泡壁、肺泡腔，進而可發展為彌漫性肺間質纖維化。在臨床上表現為干咳、運動性呼吸困難、發燒、杵狀變、青紫等。另外，有些患者還伴隨有肉狀瘤病、組織細胞增多病X、膠原病等全身疾病癥狀。在肺功能檢查時，可以觀察到限制性換氣障礙、擴散障礙、血氧不足，在胸部X射線影像中可見纖維化、蜂窩狀肺，患者最終因呼吸衰竭而死亡。間質性肺炎是一種難治性、預后不良的疾病，當前并無令人滿意的治療方法，其5年生存率低于50％，可與癌癥相比擬。

其中，更為具體的一種疾病——矽肺，是因長期吸入含大量游離二氧化硅(SiO₂)粉塵微粒而引起的以硅結節形成和肺廣泛纖維化為病變特征的全身性疾病。游離的二氧化硅存在于絕大多數的巖石中，尤其是石英，二氧化硅含量高達97％～99％。長期從事開礦、采石、碎石作業，在玻璃廠、陶瓷廠、搪瓷廠工作的工人，可經常吸入二氧化硅粉塵，患矽肺的風險非常高。由于矽肺具有接塵一定時間后，即使脫離粉塵作業，多年后仍會出現肺部病變的特點，加之目前對矽肺的防治缺乏可靠有效的方法，因此矽肺是目前危害勞動者健康、發病率最高、進展最快、危害最嚴重的一種職業病。這種疾病確切的患病率尚不清楚，但在美國有200萬以上的工人從事發生矽肺危險的職業。在發展中國家，矽肺的患病率在7.1～54.6％之間。二氧化硅粉塵引起矽結節形成和肺間質彌漫性纖維化的機制尚未闡明。多數學者認為，矽肺是多種細胞(肺泡巨噬細胞、肺泡上皮細胞、成纖維細胞、淋巴細胞等)、細胞因子和介質參與的復雜的慢性炎癥過程，最終導致肺纖維化。

肺纖維化癥，是由于毒物、自身免疫性疾病、藥物副反應、感染、嚴重的外傷等多種原因引起的肺部炎癥、肺泡持續性損傷、細胞外基質反復破壞、修復、重建并過度沉積，引起擴散性纖維增殖、正常肺組織結構改變、功能喪失的一類疾病。主要癥狀為干咳、運動性呼吸困難，該病癥可以視為間質性肺炎的終結。

對于矽肺類間質性肺炎、肺纖維化癥，西醫的治療以糖皮質激素和免疫抑制劑為主，但治療效果受到質疑，而且容易引起體重減少、病情惡化，或伴隨有諸多嚴重的并發癥，使病情更加復雜。特別對于慢性病例，糖皮質激素類藥物幾乎無效。有實驗室對中藥漢防己堿進行研究，發現該藥對于暴露于SiO₂環境下的動物進行治療時，動物體內的纖維化和膠原合成降低，但目前尚未發現漢防己堿對矽肺人群有良好療效。因此，篩選有較好療效的抗矽肺和肺纖維化癥的藥物是當前矽肺防治的迫切任務，而安全有效的治療藥物的問世必將具有廣泛的社會效益和經濟效益。

現有技術中，羧胺三唑類化合物，例如羧胺三唑膠丸用于治療晚期肺癌、卵巢癌、大腸癌等(Kohn?EC.J.Clin.Oncol.1997；15：1985-1993；Mahrukh?M?et?al.J.Clin.Oncol.2003；21：4356-4363)。此外對于細胞因子參與的急慢性炎癥、免疫性炎癥或其它的以免疫學為基礎的相關疾病也具有良好的治療作用(Lei?G?et?al.J.Pharmacol.Exp.Ther.2008；325：10-16)。但是，目前還沒有發現羧胺三唑類化合物可以用于預防和治療矽肺類間質性肺炎、肺纖維化癥的記載或報道。

本發明人經過長期和深入的研究，發現藥物羧胺三唑及其類似物的新用途，即它可以明顯改善矽肺和肺纖維化癥的疾病癥狀，可以用來作為矽肺類間質性肺炎的預防和治療藥。

發明內容

本發明的第一組目的在于提供羧胺三唑類化合物的醫藥新用途。

本發明具體目的之一是提供羧胺三唑在制備預防和/或治療間質性肺炎有關的癥狀的藥物中的應用。

具體目的之二是提供羧胺三唑可藥用的鹽、類似物或衍生物在制備預防和/或治療間質性肺炎有關的癥狀的藥物中的應用。