[發明專利](3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸三肽綴合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 200910085324.9
• 申請日: 2009-05-26
• 公開（公告）號: CN101899084A
• 公開（公告）日: 2010-12-01
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;張建偉;姜南
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;C07K5/093;C07K1/06;A61K38/06;A61P7/02
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

發明領域

本發明涉及一類具有抗血栓活性的綴合物，尤其涉及由(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸與三肽偶聯而得的綴合物，本發明還涉及該綴合物的制備方法以及該綴合物作為抗血栓劑的應用，屬于生物醫藥領域。

背景技術

血管栓塞性疾病對心腦血管疾病的高死亡率負最重要的責任。血栓形成是血管栓塞性疾病發病的最重要的病因。尋找抗血栓藥物是新藥研究的熱點之一。發明人注意到，1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-S-羧酸是中藥薤白中的一種成分，具有抗血小板聚集活性(姚新生等，中國藥物化學雜志，1995，5，134)。發明人認為，(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸結構簡化的合理步驟應當是去除吡咯環，簡化得到的(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸也具有抗血栓活性。但是(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸在極性溶劑和非極性溶劑中溶解度都不好，生物利用度低，有待克服。

發明內容

針對(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸雖然具有抗血栓活性，但是存在水溶度小、生物利用度低等缺陷，本發明將(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸的結構進行修飾，在保證其抗血栓活性的前提下，改善(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸的吸收，提高(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸的生物利用度。

本發明所要解決的技術問題是通過以下技術方案來實現的：

具有抗血栓活性的(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸三肽綴合物，其結構式為通式I所示：

其中，AA1選自Gly、Asp或Gln；AA2選自Gly、Asp或Gln。

本發明還提供了通式I化合物的中間體，該中間體的結構為通式II所示：

其中，AA1選自Gly、Asp或Gln；AA2選自Gly、Asp或Gln。

本發明還提供了一種制備上述通式I綴合物的方法，包括以下步驟：

(1)在DCC和NMM存在下，將N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲?；鵠-AA₁與AA₂-Arg(NO₂)-OBzl偶聯制備N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-AA₁-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl；其中AA₁選自Gly、Asp或Gln；AA₂選自Gly、Asp或Gln；

(2)將N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲?；鵠-AA₁-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl脫去保護基，即得。

優選的，步驟(2)中在三氟醋酸和三氟甲磺酸存在下，將N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲?；鵠-AA₁-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl脫去保護基；其中，三氟醋酸和三氟甲磺酸的體積比為4∶1.

其中，所述的N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-AA₁參照以下方法制備得到：(1)制備(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；(2)在(Boc)₂O存在下將(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸轉化為(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；(3)在二環己基羰二亞胺(DCC)和N-甲基嗎啉存在下將(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸與L-AA₁-OMe偶聯，制備N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-AA₁-OMe；(4)將N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲?；鵠-AA₁-OMe水解制備N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-AA₁；其中AA₁選自Gly、Asp或Gln。

所述的AA₂-Arg(NO₂)-Obzl可參考以下方法制備得到：