[發明專利](3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸三肽綴合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 200910085324.9
• 申請日: 2009-05-26
• 公開（公告）號: CN101899084A
• 公開（公告）日: 2010-12-01
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;張建偉;姜南
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;C07K5/093;C07K1/06;A61K38/06;A61P7/02
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

1.具有抗血栓活性的(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸三肽綴合物，其結構式為通式I所示：

其中，AA₁選自Gly、Asp或Gln；AA₂選自Gly、Asp或Gln。

2.權利要求1所述的(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸三肽綴合物的中間體，其結構為通式II所示：

其中，AA₁選自Gly、Asp或Gln；AA₂選自Gly、Asp或Gln。

3.一種制備權利要求1所述的(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸三肽綴合物的方法，包括以下步驟：

(1)將N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-AA₁與AA₂-Arg(NO₂)-OBzl偶聯制備N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-AA₁-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl；其中AA₁選自Gly、Asp或Gln；AA₂選自Gly、Asp或Gln；

(2)將N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-AA₁-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl脫去保護基，即得。

4.按照權利要求3所述的方法，其特征在于：步驟(2)中在三氟醋酸和三氟甲磺酸存在下，將N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-AA₁-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl脫去保護基；其中，三氟醋酸和三氟甲磺酸的體積比為4∶1。

5.按照權利要求3所述的方法，其特征在于，所述的N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-AA1按照以下方法制備得到：(1)制備(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；(2)在(Boc)₂O存在下將(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸轉化為(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；(3)在二環己基羰二亞胺(DCC)和N-甲基嗎啉存在下將(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸與L-AA₁-OMe偶聯，制備N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-AA₁-OMe；(4)將N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-AA₁-OMe水解制備N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-AA₁；其中AA₁選自Gly、Asp或Gln。

6.按照權利要求3所述的方法，其特征在于，所述的AA₂-Arg(NO₂)-Obzl按照以下方法制備得到：

(1)在二環己基羰二亞胺(DCC)和N-甲基嗎啉存在下將Boc-AA₂與NH₂-Arg(NO₂)-OBzl偶聯制備Boc-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl；(2)將Boc-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl脫Boc制備得到NH₂-AA₂-Arg(NO2)-OBzl；其中，AA₂選自Gly、Asp或Gln。

7.一種藥物組合物，其特征在于：由治療或預防上有效量的權利要求1所述的(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸三肽綴合物和藥學上可接受的載體或輔料所組成。

8.權利要求1所述的(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸三肽綴合物在制備抗血栓藥物中的用途。