[發明專利]一類肽鏈與雙脂肪醇鏈的偶聯物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 200910085154.4
• 申請日: 2009-06-02
• 公開（公告）號: CN101906141A
• 公開（公告）日: 2010-12-08
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;張慧敏
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/02;A61K38/08;A61K47/48;A61P7/02;A61K47/42;A61K9/107;A61K9/127
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

1.一類肽鏈與雙脂肪醇鏈的偶聯物，是Arg-Gly-Asp-Phe-Asp肽鏈與兩條脂肪醇鏈的偶聯物，所述偶聯物的通式為

Arg-Gly-Asp-Phe-Asp[-OCH₂(CH₂)_nCH₃]-OCH₂(CH₂)_nCH₃，其中n＝6，8，10或12。

2.一種制備權利要求1所述的肽鏈與雙脂肪醇鏈的偶聯物的方法，其步驟包括：

(1)將N端保護基保護的天冬氨酸與兩個脂肪醇縮合，所述脂肪醇為CH₃(CH₂)_nCH₂OH，n＝6、8、10、12；

(2)脫去N端保護基得到雙脂肪醇天冬氨酸酯；

(3)按照現有液相合成技術，將雙脂肪醇天冬氨酸酯依次與苯丙氨酸的保護中間體、天冬氨酸的保護中間體、甘氨酸的保護中間體和精氨酸的保護中間體逐步接肽合成保護基保護的肽鏈和雙脂肪鏈醇偶聯物；

(4)依次脫去保護基保護的肽鏈和雙脂肪鏈醇偶聯物的C端保護基和N端保護基得到目標化合物。

3.根據權利要求2所述的肽鏈與雙脂肪醇鏈的偶聯物的制備方法，其步驟為：

(1)在DCC、HOBt、NMM和THF存在下將叔丁氧羰基保護的天冬氨酸分別與CH₃(CH₂)₇OH、CH₃(CH₂)₉OH、CH₃(CH₂)₁₁OH以及CH₃(CH₂)₁₃OH偶聯；

(2)在氯化氫/乙酸乙酯溶液中加入步驟(1)所得的偶聯物，脫去叔丁氧羰基；

(3)在DCC、HOBt、NMM和THF存在下將叔丁氧羰基保護的苯丙氨酸與步驟(2)所得產物偶聯；

(4)在氯化氫/乙酸乙酯溶液中加入步驟(3)所得的偶聯物，脫去叔丁氧羰基；

(5)在DCC、HOBt、NMM和THF存在下將N端叔丁氧羰基保護、側鏈芐氧基保護的天冬氨酸與步驟(4)所得產物偶聯；

(6)在氯化氫/乙酸乙酯溶液中加入步驟(5)所得的偶聯物，脫去叔丁氧羰基；

(7)在DCC、HOBt、NMM和THF存在下將N端叔丁氧羰基保護、側鏈硝基保護的精氨酸與甲氧基保護的甘氨酸偶聯；

(8)在2NNaOH存在下將(7)所得產物脫除C端保護基；

(9)在DCC、HOBt、NMM和THF存在下將(6)與(8)所得產物偶聯；

(10)將(9)所得產物脫除保護基得到通式所示化合物。

4.權利要求1所述的肽鏈與雙脂肪醇鏈的偶聯物在制備抗血栓藥物中的用途。

5.權利要求1所述的肽鏈與雙脂肪醇鏈的偶聯物在制備微乳或脂質體藥物載體的用途。