[發(fā)明專利]一種坎地沙坦酯/氫氯噻嗪組合物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910084444.7
• 申請(qǐng)日: 2009-05-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101890024A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安英;張慧英;張玲玲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京瑞伊人科技發(fā)展有限公司;安英
• 主分類號(hào): A61K31/549
• 分類號(hào): A61K31/549;A61K31/4184;A61K47/32;A61K47/34;A61K9/20;A61P9/12
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種坎地沙坦酯/氫氯噻嗪組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

由于高血壓疾病的治療是長(zhǎng)期的，因此宜選用作用緩和而不良反應(yīng)較少的藥物。目前認(rèn)為高血壓治療的目的是預(yù)防和減輕靶器官的損傷而延長(zhǎng)生命，因而要求將血壓降至一定的低水平并保持該水平。為達(dá)到此要求，單一降壓藥無(wú)法滿足臨床治療要求，因而需要兩種或更多種藥物合用。臨床上治療高血壓癥最常用的是利尿藥與-受體阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑等合用。

坎地沙坦酯/氫氯噻嗪片劑為阿莫西林和氫氯噻嗪兩種成分組成，臨床可用于治療原發(fā)性高血壓。其中，坎地沙坦酯作為選擇性血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)主要產(chǎn)品之一，其治療高血壓通過(guò)選擇性阻斷多種組織(如血管平滑肌和腎上腺)中AII和AT1亞型受體的結(jié)合，以達(dá)到抑制血管收縮和刺激鹽皮質(zhì)激素分泌的作用。具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、保護(hù)腎、利尿利鈉、排尿酸等作用。可有效地保護(hù)心、腦、腎器官，減少并發(fā)癥的發(fā)生，具有安全、有效、耐受性好等特點(diǎn)。但是，單方制劑的主要不良反應(yīng)如下：血管性水腫、暈厥和失去意識(shí)、高血鉀、惡心等；氫氯噻嗪作為噻嗪類利尿劑，通過(guò)利尿作用，使尿中Na⁺、K⁺、Cl⁺、P³⁺和Mg²⁺等排泄增加，而對(duì)Ca²⁺排泄減少。主要抑制遠(yuǎn)端小管和集合管的Na⁺-K⁺交換，K⁺分泌增多；還能抑制磷酸二酯酶活性，減少腎小官對(duì)脂肪酸的攝取和線粒體氧耗，從而抑制腎小管對(duì)Na⁺、Cl⁺的主動(dòng)重吸收。在給藥治療后早期，通過(guò)利尿排鈉，使血漿與細(xì)胞外液容量減少，血容量及心排血量降低，因而血壓降低；在持久給藥時(shí)，血容量及心排血量可恢復(fù)原來(lái)水平，但總外周血管阻力降低，血壓仍可降低。但是，氫氯噻嗪?jiǎn)畏街苿┑闹饕涣挤磻?yīng)有：低鉀血癥、高尿酸血癥、高鈣血癥、高血糖和高脂血癥等，還會(huì)導(dǎo)致陽(yáng)痿。利尿藥對(duì)腎功能減退病人也有不利影響，故腎功能不全者慎用。

研究表明，將坎地沙坦酯、氫氯噻嗪組成復(fù)方制劑，即兩種活性成分組合為利尿藥與血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥，可以明顯降低高血壓病人血壓，并可有效地保護(hù)心、腦、腎器官，減少并發(fā)癥的發(fā)生，具有安全、有效、耐受性好等特點(diǎn)。

坎地沙坦/氫氯噻嗪片由(日本)武田公司開(kāi)發(fā)。于2000年在瑞典首次上市，同年在法國(guó)、德國(guó)、美國(guó)上市。2001年在澳大利亞、比利時(shí)、荷蘭、西班牙上市，另外丹麥、芬蘭也已經(jīng)上市。奧地利、希臘、愛(ài)爾蘭、意大利、盧森堡、葡萄牙、英國(guó)正在注冊(cè)中。坎地沙坦/氫氯噻嗪片已于2000年9月5日得到美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)，可作為治療高血壓的二線藥物。

針對(duì)坎地沙坦/氫氯噻嗪片改進(jìn)研究，國(guó)內(nèi)僅有2篇相關(guān)專利申請(qǐng)。目前有關(guān)專利情況檢索諸見(jiàn)于，申請(qǐng)?zhí)枺?00410049755.7和200610078623.6，名稱均為：坎地沙坦氫氯噻嗪分散片及其制備方法。相同描述為：本發(fā)明公開(kāi)了一種坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片及其制備方法。稱取坎地沙坦、氫氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等，混合均勻，16～24目篩制粒，40～60℃干燥，然后16～24目篩整粒；外加硬脂酸鎂或微粉硅膠混勻，壓片即得。

但是因?yàn)榭驳厣程辊ルy溶于水，氫氯噻嗪微溶于水，且兩者在不同的介質(zhì)條件下會(huì)不同程度的產(chǎn)生降解產(chǎn)物。藥物的難溶性嚴(yán)重影響藥物的生物利用度。所以普通方法制成的坎地沙坦/氫氯噻嗪片，其生物利用度不高。

針對(duì)以上普通方法制成坎地沙坦/氫氯噻嗪片的缺限，本發(fā)明提出了一種新的技術(shù)方案，對(duì)普通方法制成的坎地沙坦/氫氯噻嗪片進(jìn)行了改進(jìn)，用本發(fā)明制備的坎地沙坦/氫氯噻嗪片在主藥的生物利用度上有所提高；而且具有安全、耐受性好等特點(diǎn)。相對(duì)于其它的藥物增溶方法如：分子包合技術(shù)(環(huán)糊精包合)、脂質(zhì)體技術(shù)、生成嵌段共聚物膠束技術(shù)、微粒或微晶技術(shù)等，本方法具有制備工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)機(jī)械化和自動(dòng)化程度高、生產(chǎn)量大、生產(chǎn)周期短、生產(chǎn)工藝可控性好、生產(chǎn)成本較低等優(yōu)點(diǎn)。

經(jīng)相關(guān)專利和現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，均未見(jiàn)本發(fā)明的用固體分散技術(shù)制備坎地沙坦/氫氯噻嗪組合物片劑的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容